Головною метою проекту, який стартував 1 листопада 2012 р., Було тестування нітизинону як потенційного препарату для вроджених метаболічних розладів, алкаптонурії (АКУ). Цікаво, що ця спадкова рідкісна хвороба зустрічається у Словаччині набагато частіше (1: 19000), ніж загальна частота від 1: 250 000 до 1: 1 000 000. Робота триватиме протягом кількох місяців для оцінки даних та клінічних даних, отриманих від пацієнтів. Якщо вони позитивні, заявка на реєстрацію нітизинону на алкаптонурію буде подана до Європейського агентства з лікарських засобів (EMA), що сприятиме досягненню мети Консорціуму з міжнародних досліджень рідкісних захворювань, який повинен мати 200 нових методів лікування до 2020 року.
AKU - це аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене мутаціями гена ферменту гомогенату 1,2-діоксигенази (HGD), який бере участь у метаболізмі фенілаланіну та тирозину. Дисфункція ферментів викликає накопичення в організмі пацієнтів гомогентизинової кислоти (HGA), яка частково виводиться з сечею, де викликає потемніння. Невиділений HGA окислюється в організмі до темного пігменту, який зберігається в сполучних тканинах і викликає їх темніння (охроноз). Поступово виникають мультисистемні пошкодження, в яких переважає передчасний важкий артрит. Загрожує життю аортальний стеноз через орхроноз може загрожувати життю. АКУ ще не має ефективної терапії, лише знеболюючі приносять слабке полегшення для пацієнтів, і часто необхідна множинна ендопротезування.
SONIA1, перше дослідження проекту DevelopAKUre, було проведено ще в 2013 році і призвело до визначення відповідної дози нітизинону. Потім цим препаратом протягом 4 років користувалась половина із 138 пацієнтів у рандомізованому клінічному дослідженні SONIA2 (2014-2019), проведеному в 3 центрах клінічних випробувань у Ліверпулі, Парижі та П'єштянах, а саме в Національний інститут ревматичних хвороб (NÚRCH), який був ще одним членом консорціуму DevelopAKUre зі Словаччини. Координатором клінічного центру в П'єштянах був MUDr. Річард Імріх, доктор філософії, директор NURCH. Для доповнення результатів основних досліджень захворювання паралельно із SONIA2 було проведено перехресне дослідження серед дітей та молодих людей SOFIA, щоб визначити, коли з’являються перші симптоми охронозу та коли доцільно починати лікування.
Департамент генетики людини BMC SAV відповідав за виявлення мутацій гена HGD, що спричиняє AKU, у пацієнтів, які брали участь у всіх 3 дослідженнях. Генетики на чолі з монархом. Андрій Заткова, к.е.н. проаналізовано зразки ДНК 156 пацієнтів. У рамках проекту вони виявили 22 нові варіанти, розробили відповідні зонди та впровадили методологію MLPA для ідентифікації великих делецій в гені HGD та протестували ефект декількох варіантів HGD, які потенційно можуть впливати на правильне сплайсинг мРНК. Після виявлення мутацій AKU вони також перевірили можливу кореляцію між типом мутації та тяжкістю захворювання у пацієнтів, включених у дослідження SONIA2. У співпраці з іншими партнерами по проекту вони також зосередилися на прогнозуванні впливу окремих варіантів ДНК на структуру та функцію білка HGD та його можливу залишкову активність, що може бути важливим для розробки нових можливих стратегій лікування.
MUDr. Хелена Гласова, доктор філософії, яка працювала в BMC SAS у проекті в якості медичного монітора. Основними його завданнями були експертні консультації, надані випробувальним центрам з питань, що стосуються питань безпеки учасників випробувань, застосування критеріїв включення та виключення та дотримання протоколу дослідження, огляд аналізів тенденцій безпеки, питання управління учасниками випробувань, методологічні консультації, лабораторний аналіз перевірки та точність кодування MedDRA.
Дослідники BMC SAS, а також N fromRCH також допомогли створити Клуб Чорних Кісток при Лізі проти ревматизму, метою якого є об'єднання та підтримка хворих на алкаптонурію та їх сімей. З нагоди завершення клінічної частини дослідження SONIA2 17 січня в П'єштянах на території NÚRCH відбувся семінар AKU для пацієнтів, також організований у співпраці з Лігою проти ревматизму в Словаччині.
Заключна зустріч команди проекту із 7 європейських країн, а також 11-й міжнародний семінар АКУ також відбувся 29 та 30 січня в Сієні, Італія, за участю наших вчених.
Андреа Заткова, Річард Імріх
Рис. 1: Співробітники відділу генетики ÚKTV, BMC SAS
Рис.2: Андреа Занькова, Річард Імріх та Худевіт Кадаші з членами клубу "Чорні кістки" після семінару АКУ в П'єштянах 17 січня 2019 року.
Малюнок 3: Лакшмінараян Ранганат з Ліверпульського університету, головний координатор проекту DevelopAKUre під час заключного засідання команди проекту в Сієні, 29 січня 2019 р.
Рис.4: Представники BMC SAS та NÚRCH на заключному засіданні команди проекту в Сієні, 29 січня 2019 р.
Рис. 5: Андреа Занькова під час дискусії на 11-му Міжнародному семінарі АКУ в Сієні 30 січня 2019 року.