оцінка

  • предметів
  • реферат
  • Передумови:
  • мета:
  • дизайн:
  • результати:
  • висновок:
  • вступ
  • результат
  • Moc
  • Мета-аналіз
  • обговорення
  • Додаткова інформація
  • Документи Word
  • Додаткова інформація

предметів

  • Генетична варіація
  • Дослідження широкого асоціації геному
  • Ожиріння

реферат

Передумови:

Мета-аналіз досліджень асоціації геномних контрольних випадків (GWAS) щодо раннього початку та захворюваності на ожиріння виявив чотири варіанти в/біля генів PRL, PTER, MAF та NPC1. .

Ми зосередилися на перевірці зв’язку цих варіантів із особливостями ожиріння у вибірках популяцій.

дизайн:

Генотипи та антропометричні ознаки були доступні до 31 083 дорослим з досліджень Фенландії, EPIC-Норфолк, Уайтхолл II, Елі та Хартфордшир та 2042 дітям та підліткам з Європейського молодіжного дослідження серця. У кожному дослідженні ми тестували асоціації rs4712652 (поблизу PRL), rs10508503 (поблизу PTER), rs1424233 (поблизу MAF) та rs1805081 (NPC1) або альтернативи проксі (r2> 0,8) з ймовірністю надмірної ваги. і ожирінням, а також індексом маси тіла (ІМТ), відсотком жиру в організмі (% BF) та обхватом талії (WC). Асоціації були скориговані для статі, віку та віку 2 у дорослих, а також для статі, віку, вікової групи, країни та зрілості у дітей та підлітків. Зведені статистичні дані поєднувались за допомогою мета-аналізу з фіксованими ефектами.

результати:

Ми мали 80% сили виявити коефіцієнти ймовірності від 1046 до 1092 для ожиріння та від 1067 до 1136 для ожиріння. Варіанти, близькі до PRL, PTER та MAF, не були пов'язані з ймовірністю надмірної ваги або ожиріння або з ІМТ,% BF або WC після мета-аналізу (P> 0,15). Варіант NPC1 rs1505081 продемонстрував деякі докази асоціації з% BF (β = 0,013 сд/алель, P = 0,040), але не з будь-якими іншими властивостями, пов'язаними з ожирінням (P> 0,3).

висновок:

Загалом, ці варіанти, які були виявлені в GWAS щодо раннього початку та захворюваності на ожиріння, схоже, не впливають на особливості ожиріння у загальній популяції.

У цьому дослідженні ми розглянули, чи чотири локуси, виявлені в GWAS для раннього початку та захворюваності на ожиріння, також сприяють мінливості чутливості ожиріння та ожиріння в загальній популяції. Щоб забезпечити достатні повноваження для пошуку асоціацій, ми проаналізували сукупну статистику до 31 083 дорослих з досліджень Фенландії, EPIC-Норфолк, Уайтхолл II, Елі та Хартфордшир та 2042 дітей та підлітків з Європейського дослідження молоді серця (EYHS). (Таблиці 1 і 2, додаткова таблиця 1).

Стіл в натуральну величину

Стіл в натуральну величину

результат

Для варіантів майже PTER, майже MAF та NPC1 ми мали> 99% потенції для виявлення АБО, яку спостерігали Meyre et al. 3 із надмірною вагою та ожирінням (додаткова таблиця 2). У варіанті майже PRL сила зазвичай була нижчою (88% із надмірною вагою; 61% із ожирінням), оскільки обсяг вибірки був меншим. При наявному обсязі вибірки ми мали 80% результатів для виявлення АБО 1046-1,092 для надмірної ваги та від 1067 до 1136 для загального ожиріння (Додаткова таблиця 2).

Мета-аналіз

Жоден з алелей ризику не був пов’язаний із підвищеною ймовірністю надмірної ваги або ожиріння після мета-аналізу результатів наших популяційних досліджень (P> 0, 15) (рис. 1).

Варіант асоціацій поблизу PRL ( a ), недалеко від PTER b ), недалеко від MAF c ) і NPC1 ( d ) з імовірністю надмірної ваги та ожиріння порівняно з нерегуляцією (контрольна група), обчислена шляхом логістичної регресії в окремих дослідженнях та після фіксованих ефектів метааналізу АБО та 95% довірчого інтервалу. Асоціації були скориговані з урахуванням віку, віку 2 та статі у дорослих та віку, вікової групи, статі, країни та дорослості у дітей та підлітків. NRs представляють зміну результату для кожного додаткового алеля ризику відповідно до адитивної моделі, при цьому алелі ризику визначаються як алелі, що підвищують сприйнятливість до ожиріння в дослідженні відкриття.

Повнорозмірне зображення

Після мета-аналізу (P> 0, 3) (рис. 2) ми не виявили жодних доказів зв'язку між будь-яким із чотирьох варіантів та ІМТ. Згодом ми розглянули асоціації чотирьох варіантів з% BF та WC. Окрім асоціації варіанту NPC1 (rs1805081) з% BF (β = 0,013 сд/алель, P = 0, 040), жоден з варіантів не показав асоціації з% BF (P> 0, 3) або WC (P > 0, 4) (Малюнок) 2). Гетерогенність за величиною ефектів була низькою до помірною у варіантах поблизу PRL, поблизу PTER, поблизу MAF та NPC1 (I2 = 0, 0–61, 9%) (Рисунки 1).

Варіант асоціацій поблизу PRL ( a ), недалеко від PTER b ), недалеко від MAF c ) і NPC1 ( d ) з ІМТ,% BF та WC, розрахований шляхом лінійної регресії в окремих дослідженнях та після мета - аналізу β після фіксованих ефектів та se. Асоціації були скориговані з урахуванням віку, віку 2 та статі у дорослих та віку, вікової групи, статі, країни та дорослості у дітей та підлітків. Асоціації з туалетами були додатково відрегульовані по висоті. Оскільки всі ознаки були обратно нормально трансформованими, p являє собою зміну результату для кожного додаткового алеля ризику відповідно до адитивної моделі, вираженого в sd одиницях/алелі. Алелі ризику в дослідженні виявляються як алелі, що підвищують сприйнятливість до ожиріння.

Повнорозмірне зображення

Включення нещодавно повідомлених асоціацій варіанту майже PRL з ІМТ та% BF 25 та варіантів майже PTER, варіантів MAF та NPC1 з ІМТ та WC 26 до мета-аналізу не змінило результатів (Додаткова таблиця 3). Крім того, результати залишились незмінними, передбачаючи альтернативний спосіб успадкування варіантів, близьких до PRL (рецесивна модель) та майже PTER (домінантна модель) на основі результатів дослідження (Додаткова таблиця 4). 3

У дослідженні PPP-Botnia було відзначено специфічну асоціацію варіанту поблизу PRL з ІМТ та% BF. 25 У вторинному аналізі жоден з чотирьох варіантів не продемонстрував взаємодії із статтю або віком при аналізі випадків контролю (Додаткова таблиця 5) або у випадку ІМТ,% BF або WC (Додаткова таблиця 6) після розгляду наступного числа. проведені тести.

обговорення

На основі мета-аналізу GWAS щодо раннього настання та захворюваності на ожиріння варіанти в/біля PRL, PTER, MAF та NPC1 були визнані релевантними для загальних варіацій ожиріння та ІМТ. 3 Поки незрозуміло, чи справді ці варіанти пов'язані із варіацією ожиріння та схильністю до ожиріння серед загальної популяції, що підтверджено для багатьох локусів, виявлених у великих метааналізах GWAS для ІМТ, від діапазону до 2, співвідношення корабля з урахуванням ІМТ 1 та% BF. 16 Хоча наше дослідження мало достатньо повноважень для виявлення незначних наслідків для ризику надмірної ваги та ожиріння, жоден з варіантів не продемонстрував послідовних та переконливих доказів таких асоціацій. Ці варіанти не були пов'язані з ймовірністю надмірної ваги або ожиріння, а також не були пов'язані з ІМТ,% BF та WC після мета-аналізу даних до 33 045 вибірки населення. Загалом, наші висновки свідчать про те, що внесок цих варіантів у ожиріння в загальній популяції, ймовірно, буде обмеженим. Однак, виходячи з наших висновків, ми не можемо виключити можливість того, що особи з раннім початком захворювання та ожирінням ожиріння збагачуються рідкісними функціональними варіантами з високим рівнем LD із варіантами, що вивчались тут.

Ми мали 62% сили для виявлення АБО при ожирінні (АБО = 1, 10), що спостерігали Meyre та ін. 3 для варіанту PRL закрити. Однак у наших мета-аналізах ОР становили 1,02 для ожиріння та 1,01 для ожиріння, що свідчить про те, що навіть маючи більшу пробу і, отже, більшу силу, ми не змогли підтвердити асоціації, що спостерігаються при аналізі випадків та контролі за раннім початком та захворюваність на ожиріння., Додавання опублікованих результатів дослідження PPP-Botnia 25 до мета-аналізу ІМТ та% BF не змінило результатів.

Нещодавно було показано, що варіант PRL із близьким PRL суттєво взаємодіє із статтю при ІМТ (P = 0,05) та% BF (P = 0,04) у приблизно 4879 дорослих у дослідженні популяції PPP-Botnia. Асоціації ІМТ (β = 0,36 кг м −2, P = 0,0047) та% BF (β = 0,65%, P = 0,025) були обмежені для учасників чоловічої статі, без асоціації (ІМТ: β = 0,004 кг м - 2, P = 0,98;% BF: p = 0,21%, P = 0,45). 25 Однак, згідно з результатами дослідження 3, наше дослідження не демонструє доказів специфіки для статі асоціації варіанта поблизу PRL з ІМТ та% BF, з незначно більшими ефектами у жінок, ніж у чоловіків (P> 0, 4 ).

Спостереження, що поблизу варіантів PTER та поблизу MAF не були пов'язані з будь-якими властивостями, пов'язаними з ожирінням, у нашому дослідженні, з включенням або без включення нещодавно опублікованих даних Інтер99, 26 узгоджується з відсутністю асоціації цих варіантів. з ІМТ у дорослих в популяційному дослідженні DESIR (n = 4417, P> 0, 1), 3, а також у дорослих когорти Inter99, в яких величини ефектів були показані в протилежному напрямку (n = 6514, Р> 0,05,) .Після великого метааналізу GWAS (n = 123,865), проведеного консорціумом GIANT (P = 0,64 для близьких), останніх доказів асоціації з ІМТ не спостерігалось для проксимальних PTER та варіантів MAF. PTER; P = 0,25 для MAF). 2 В іншому недавньому мета-аналізі GWAS ці варіанти навіть не показали асоціації з% BF (n = 26,034, P = 0,31 майже для PTER; n = 36,309, P = 0,48 для майже MAF). 16 Загалом, ці результати не підтверджують асоціацію варіантів поблизу PTER та MAF із властивостями ожиріння у загальній популяції. На жаль, вищезазначений мета-аналіз GWAS для ІМТ та% BF не дав результатів для асоціацій із майже PRL-варіантом. 2, 16

З чотирьох варіантів лише варіант, близький до MAF, асоціювався з ІМТ у дослідженні дітей популяції NFBC86 (n = 5291, P = 3, 2 x 10-6). 3 Оскільки ІМТ та інформація про генотип доступні у 1948 році дітей та підлітків, ми мали лише 16% повноважень перевіряти зв’язок варіанта, близького до МАФ, з ІМТ у EYHS. Хоча асоціація з усіма властивостями, пов’язаними з ожирінням, в EYHS була або нульовою, або навпаки, ми обережно дійшли висновку, що наші результати не підтверджують ролі варіанту, близького до MAF, в етіології ожиріння, що почалося рано. загальна чисельність населення.

Лише асоціація між rs1805081 у NPC1 та% BF, найбільш репрезентативною мірою загальної ожиріння, доступною у цьому дослідженні, досягла номінальної статистичної значущості та напрямково відповідала результатам, повідомленим у дослідженні відкриття. 3 Асоціації з ІМТ та туалетом не досягли значущості, але були послідовно спрямованими, з трохи меншими ефектами порівняно з% BF. Кожна додаткова копія алелю ризику була пов'язана зі збільшенням на 0,013 сд у% BF, що відповідає приблизно 0,07% BF, без будь-якої неоднорідності в розмірі ефекту між дослідженнями. rs1805081, несинонімічний (His215Arg) варіант у екзоні 6 NPC1, також показав обмежені докази асоціації з ІМТ (P = 2,5 × 10 −3) та% BF (P = 4,5 × 10 −2) в останніх аналізах мета GWAS . 2, 16 NPC1 є функціонально важливим у регулюванні транспорту ліпопротеїдів низької щільності в клітинах ссавців. 28 і відіграє центральну роль у підтримці гомеостазу жиру та тканин і всього організму. 29, 30 Недавні дослідження на людях та тваринах виділили NPC1 як ген-кандидат на ожиріння (індукований дієтою). 31, 32

На закінчення, результати цього дослідження показують, що, за винятком можливих випадків rs1805081 у NPC1, варіанти, виявлені в наборах даних про випадки ожиріння із раннім початком та захворюваністю, не впливають на особливості ожиріння в загальній популяції.,