Відомо, що мутація JAK2 V617F відіграє потенційну роль у розвитку хронічних мієлопроліферативних розладів (CMPD); 178% (393/506) випадків поліцитемії (PV) мають JAK2 V617F, тоді як лише 43% (55/127) зареєстрованих випадків хронічного ідіопатичного мієлофіброзу (CIMF) мають JAK2 V617F. Таким чином, закономірно виникає питання про те, чи можуть пацієнти з CIMF без JAK2 V617F мати інший шлях до мієлофіброзу, чи може існувати загальний патогенний фактор із наявністю JAK2 V617F або без нього. Під час серії аналізів мутації JAK2 V617F в CMPD, використовуючи специфічний для послідовності аналіз виявлення одномолекулярної флуоресценції, ми вивчали цитогенетичні зміни у дев'яти пацієнтів з CIMF, 51 з есенціальною тромбоцитемією (ET) і 34 з PV. Мієлофіброз розвинувся у семи з 51 пацієнта (13,7%) з ЕТ та у 5 з 34 пацієнтів (14,7%) з ФВ, і ми порівняли клінічні та цитогенетичні зміни між пацієнтами з ХІМФ та пацієнтами з мієлофіброзом, що розвивається у ФВ/ЕТ.
У групи пацієнтів з мієлофіброзом, асоційованим з ПВ/ЕТ, в анамнезі була висока частота тромбозів (4/12 проти 0/9; P = 0,0542), що вимагало циторедукційної хіміотерапії (12/12 проти 5/9; P = 0,01013) та розвиток гострого лейкозу (7/12 проти 1/9; P = 0,0274) порівняно з групою CIMF. Залежно від статусу JAK2 V617F, група хворих на мієлофіброз, пов'язаних з PV/ET, з мутацією GT/TT JAK2 мала високу частоту хіміотерапії (10/10 проти 2/4; P = 0,0157) і, як правило, часто тромбоз в анамнезі (4/10 проти 0/4; P = 0, 1345) (Додаткова таблиця 1). Однак на момент мієлофіброзу не було різниці у відсотках аномальних каріотипів відповідно до діагнозу CIMF або стану мутації JAK2 V617F. Ми також відзначили високу частоту мієлофіброзу у пацієнтів з JAK2 V617F у PV (стандартний JAK2/гетерозиготний JAK2 V617F/гомозиготний JAK2 V617F: 0/9 проти 2/18 проти 3/7: P = 0,0460), але не в ET (2/18 проти 5/30 проти 0/1: P = 0, 7970), згідно з повідомленням Kralovics et al. 4
У пацієнтів з мієлофіброзом ми виявили, що двоє з дев'яти пацієнтів з ХІМФ мали хромосомні відхилення в області 12q15; один мав t (1; 12) (p34; q15), тоді як інший мав t (12; 20) (q15; q11a) (таблиця 1 та рисунок 1). Інший пацієнт (JAK2_0021) повідомив, що t (4; 12) (q31; q21) мав в анамнезі мієлодиспластичний синдром (MDS) - рефрактерну анемію з нормальним каріотипом за 6 років до мієлофіброзу. 5 Оцінка за допомогою спектрального аналізу каріотипу показала, що ця аномалія становила t (4; 12) (q27; q15) (додаткова фігура 1). На відміну від результатів CIMF, жоден пацієнт з мієлофіброзом, що розвивається з PV/ET, не мав аномалії 12q15. З 12 пацієнтів з мієлофіброзом, асоційованим з PV/ET, у чотирьох було −7/7q−, у тому числі у двох із дер (1; 7) (q10; p10); у обох пацієнтів з дер (1; 7) (q10; р10) раніше був діагноз ЕТ 6 із гетерозиготним JAK2 V617F (табл. 1). З дев'яти пацієнтів з CIMF та одним з асоційованим з MDS мієлофіброзом, чотири пацієнти були гетерозиготними, а один - гомозиготним JAK2 V617F; у одного пацієнта з диким типом JAK2 була виявлена аномалія 12q15, у двох - гетерозиготний JAK2 V617F .
Стіл в натуральну величину
Часткові хінакринні смугасті каріотипи, отримані від двох пацієнтів із хронічним ідіопатичним мієлофіброзом (JAK2_0048 та JAK2_0163) та одного пацієнта з мієлофіброзом із уже існуючим мієлодиспластичним синдромом (JAK2_0021), який має 12q15 аномалій, тобто (t) p 1; (12; 20) q15; q11a) при (4; 12) (q27; q15). Стрілки вказують на можливу точку зриву 12q15.
Повнорозмірне зображення
Цитогенетичні зміни в CIMF добре задокументовані: +8, del (20q), -7/7q−, del (11q) та del (13q) відомі як періодичні неспецифічні цитогенетичні аномалії, а деякі з них також можна виявити у PV Пацієнти з ІТ. У літературі Andrieux et al. Фіг.7 показує можливу роль у зв'язку між HMGA2 та транслокацією за участю 12q15 в CIMF. У цьому дослідженні ми виявили, що аномалія 12q15 не залежить від статусу мутації JAK2; таким чином, генетична аномалія, незалежна від JAK2 V617F, може існувати в CIMF, а молекулярне дослідження в області 12q15, включаючи HMGA2, 8, може виявити інший патогенетичний шлях у CIMF. Хромосомну аномалію 12q15 неодноразово виявляли у пацієнтів з CIMF, тоді як der (1; 7) (q10; p10) реєстрували лише у пацієнтів з ЕТ, які мали мієлофіброз із JAK2 V617F. Ці дані чітко вказують на те, що мієлофіброз серед CMPD може бути цитогенетично гетерогенним.