предметів
реферат
Зафіксуйте візуальні та анатомічні результати в очах з макулярним набряком (МО), вторинним до оклюзії центральної вени сітківки (CRVO), який змінився з інтравітреального бевацизумабу або ранібізумабу на інтравітреальний афліберцепт.
методи
Перегляд ретроспективної карти у двох центрах. Очі з МО, вторинними до CRVO, які отримали принаймні три інтравітреальні ін’єкції бевацизумабу або ранібізумабу та перейшли на інтравітреальний афліберцепт для стійких або рецидивних МО, які не реагували ні на бевацизумаб, ні на ранібізумаб.
результат
У дослідження було включено 42 ока 42 пацієнтів. Середня гострота зору до менопаузи становила 20/126 через 1 місяць після першої ін’єкції афліберцепту 20/89 (Р = 0,0191) та наприкінці спостереження 20/100 (Р = 0,2724). Медіана ЕПТ до перемикання становила 536 мкм, через 1 місяць після першої ін’єкції афліберцепту 293,5 мкм (Р = 0,0038) і в кінці подальшого спостереження 279 мкм (Р = 0,0013 порівняно з перемиканням). Середня кількість тижнів між ін’єкціями до переключення становила 5, 6, а після переходу - 7, 6 (дослідження P 2 та GENEVA, 3 та інтравітреальні ін’єкції засобів протисудинного ендотеліального фактора росту (VEGF). Ранібізумаб, гуманізований, спорідненість було показано, що зрілий фрагмент антитіла проти всіх ізоформ VEGF-A забезпечує швидке поліпшення гостроти зору (VA) та МО після CRVO у дослідженні CRUISE 4. Дослідження також показали позитивні результати з бевацизумабом, 5,6 вихідної молекули ранібізумабу, який застосовувався поза лікарським засобом як економічно вигідна альтернатива. Анти-VEGF-засоби асоціюються з більш сприятливим профілем безпеки порівняно з інтравітреальними стероїдами з точки зору внутрішньоочного тиску та катаракти, і тому є першою лінією МО-індукованого МО у більшості фахівців з сітківки.
Очі, зареєстровані в дослідженні CRUISE, продемонстрували значне поліпшення ВА із середнім виходом 14,9 аркушів через 6 місяців 4 та 13,9 аркушів через 12 місяців. Однак 23,1% очей мали стійкий набряк (визначається як центральна товщина сітківки (ЕПТ) більше 250 мкм) через 6 місяців 4 та 22,3% через 12 місяців. Bhisitkul та співавт. 8 повідомили, що очі, які рано реагували на лікування ранібізумабом у дослідженні CRUISE (ЕПТ на 3 місяці, 250 мкм або менше), як правило, мали кращий візуальний приріст через 6 та 12 місяців порівняно з очима, які виявляли пізнє або пізнє пізніше. неповна відповідь.
Нещодавно до нашого озброєння MO-CRVO був доданий афліберцепт, білок рецептора злиття, що містить ключові домени рецепторів VEGF 1 і 2 людини з імуноглобуліном-G Fc9. Він пов'язує всі ізоформи VEGF-A, VEGF-B та фактор росту плаценти (PIGF), а його ефективність та безпека були встановлені в дослідженнях GALILEO 10 та COPERNICUS 11. .
Aflibercept було схвалено FDA для використання в CRVO з МО у 2012 р. З тих пір фахівці сітківки пропонували його як варіант лікування у пацієнтів з МО як лікування першої лінії або у пацієнтів, які не відповіли на ранібізумаб або бевацизумаб. цього дослідження полягало в результатах очей CRVO та MO, які були рефрактерними до ранібізумабу або бевацизумабу і були змінені на афліберцепт.
Матеріали і методи
Це ретроспективна, інтервенційна, непорівняльна серія випадків з академічної практики сітківки ока (Массачусетська інфузія очей та вух) та приватної практики (Harvard Vanguard Medical Associates). Усі пацієнти проходили лікування в Массачусетському відділенні очей та вух (DW, LHY, IKK, DGV, DDE, DH, DE, LAK) та в Гарвардському медичному комітеті Vanguard (CMA). Протокол дослідження був затверджений Інституційною комісією з огляду в Массачусетському відділі очей та вух (протокол IRB № 14-135H) та медичним відділом Гарвардського авангарду (протокол IRB № 696993-1). Дослідження регулюється Гельсінкськими деклараціями та всіма законами Массачусетсу та США.
Очі, включені в дослідження, мали попереднє лікування МО, вторинне до CRVO, принаймні з трьома інтравітреальними ін’єкціями бевацизумабу (1,25 мг/0,05 мл) або ранібізумабу (0,5 мг/0,05 мл), а потім перейшли на інтравітреальний афліберцепт (2 мг)./0,05 мл). Очі змінилися на афліберцепт для стійких МО або якщо у них повторювався набряк, який спочатку зник після лікування бевацизумабом та/або ранібізумабом, а згодом не реагував на повторні ін’єкції тих самих препаратів. Придатну ідентифікацію ока проводили за допомогою рахунків-фактур у Масачусетському відділенні очей та вух та медичних асоціаціях Гарвардського авангарду з кодом МКБ-9 для CRVO як критерієм пошуку (362, 35) для пацієнтів, що спостерігалися з вересня 2012 р. MO у CRVO) до вересня 2014 року.
Плани лікування, інтервали ін’єкцій та методи ін’єкцій були на розсуд кожного спеціаліста з сітківки. Параметри, виміряні під час кожного візиту, були нестандартизованими Snellen VA та CRT з оптичною когерентною томографією (OCT). ВА перед менопаузою різкість вимірювали в день, коли пацієнт отримав першу ін’єкцію афліберцепту. Всі значення VA Snellen були перетворені в logMAR для статистичного аналізу. ЕПТ вимірюється на карті товщини спектрального домену платформи OCT. Використовувались обидві платформи Zeiss Cirrus OCT (Carl Zeiss Meditec, Дублін, Каліфорнія, США) та Heidelberg Spectralis OCT (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Німеччина). Пацієнтів знімали одним і тим же методом візуалізації під час кожного наступного візиту. Для даних інтервалу ін’єкції середній інтервал ін’єкції до та після переключення розраховували для кожного пацієнта, і ці значення використовували для подальшого статистичного аналізу.
Статистичний аналіз проводили за допомогою програм Prism GraphPad (La Jolla, CA, USA). Всі значення перевіряли на нормальний розподіл, використовуючи аналіз нормальності Д'Агостіно та Пірсона. Середні значення з діапазоном наводяться в даних, розподілених негауссовим методом, а середні значення з 1 стандартним відхиленням - у нормально розподілених наборах даних. Для порівняння інтервалів введення застосовували парний підписаний тест Вілкоксона. Дані VA були проаналізовані за допомогою тесту Фрідмана та post-hoc тесту Данна, щоб скоригувати багаторазові порівняння. Дані ОКТ були проаналізовані за допомогою тесту Крускала-Уолліса та пост-спеціального тесту Данна, щоб скоригувати багаторазові порівняння. Категоричні дані аналізували за точним тестом Фішера. Відсутні значення не були зараховані. Рівень статистичної значущості був встановлений на рівні 0,05.
результат
Демографічні та основні характеристики
У дослідження було включено 42 ока 42 пацієнтів. Шістнадцять (38%) пацієнтів були жінками та 26 чоловіками (62%). Середній вік пацієнтів становив 69,8 років (+/− 13, 8). У сорока одного ока була CRVO, а в одного ока - оклюзія геміретинальної вени. У чотирнадцяти (33%) пацієнтів був цукровий діабет, а у шести (14%) супутня легка непроліферативна діабетична ретинопатія. Середня тривалість симптомів до лікування становила 1, 25 місяця (0, 23 - 12). Дані зведені в таблиці 1.
Стіл в натуральну величину
лікування
Перед переходом на афліберцепт
Після переходу на афліберцепт
Середня кількість ін’єкцій афліберцепту становила 7,4 (+/- 4,7). Медіана спостереження після першої ін’єкції афліберцепту становила 14 місяців (3–22, 2).
Ін'єкційний інтервал
Середній інтервал між ін'єкціями до переходу на афліберцепт становив 5,6 тижня (4-18), а після переходу 7,6 тижнів (4-23) (Р 
Інтервал ін’єкцій до і після переходу на афліберцепт. Бари помилок є міжквартильними.
Повнорозмірне зображення
ускладнення
Через 2 дні після ін’єкції бевацизумабу в одне око відбувся крововилив у склоподібне тіло, який пройшов без подальшого лікування. Жоден інший побічний ефект, пов’язаний із процедурою ін’єкції чи лікуванням, не спостерігався.
Візуальні результати
Середнє значення VA до переходу було 20/126 (logMAR 0, 8, діапазон 0, 3–1, 6) через 1 місяць після першої ін’єкції афліберцепту 20/89 (logMAR 0, 65, діапазон 0–1, 6, P = 0, 0191) і в кінці моніторингу 20/100 (logMAR 0, 84, діапазон 0-1, 6, P = 0, 2724 порівняно з перемикачем). Очі досягли статистично значущого кращого ВА після одноразової ін’єкції афліберцепту, яка не зберігалася в кінці спостереження (рис. 2а). Через 1 місяць після першої ін’єкції афліберцепту 6 очей (14%) мали гірший рівень ВА, ніж до переключення, 14 очей (33%) мали такий самий ВА і 22 очі (53%) мали покращення. Подібні темпи зміни різкості спостерігалися під час останнього візиту. Вісім очей (19%) мали гірший рівень ВА порівняно з попереднім перемиканням, 16 очей (38%) залишалися стабільними, а 18 очей (43%) мали краще ВА (рис. 2б, Р = 0,66).
а) Гострота зору перед переходом, після однієї ін’єкції афліберцепту та в кінці спостереження. Смужки помилок представляють міжквартильний діапазон. b) Кількість пацієнтів із гіршим, рівним або кращим зором після однієї ін’єкції афліберцепту та наприкінці спостереження. * P 0,99) (рис.3). Наприкінці спостереження дев'ятнадцять очей (45%) мали стійку інтраретинальну та/або субретинальну рідину. У 15 з 23 (65%) очей без набряку в кінці спостереження спостерігалося ослаблення еліпсоїдальної зони в ОКТ. У семи з 23 очей (30%) також було значне розведення сітківки (ЕПТ менше 200 мкм).
У нашому дослідженні пацієнти мали в середньому хорошу анатомічну реакцію після першої ін’єкції афліберцепту, яка зберігалася до кінця спостереження (рис. 4). Незважаючи на зменшення ЕПТ, наші очі в цьому дослідженні не продемонстрували поліпшення ВА, а швидше стабілізацію їх ВА наприкінці спостереження. Наші пацієнти мали статистично достовірно краще ВА після одноразової ін’єкції афліберцепту, але це не було постійно до кінця спостереження. Можливі пояснення цього явища включають пошкодження фовеальної зони, що є вторинним фактором тривалого набряку або неперфузії капіляра сітківки у фовеї. Це може бути правдою, оскільки 65% пацієнтів без набряків мали ослаблення або втрату еліпсоїдальної зони в області овець наприкінці спостереження. Крім того, вважається, що хронічне пригнічення VEGF призводить до дегенерації сітківки. Подібні результати з відновленням макулярної анатомії та відсутність різниці у ВА спостерігались у пацієнтів з вологим ВМД, які перейшли з бевацизумабу або ранібізумабу на афліберцепт на рефрактерний набряк. 18, 19, 20
59-річна жінка подала CRVO МО на праве око. Її бачення на презентації було 20/800. Через 3 місяці вона отримала одну ін’єкцію бевацизумабу та дві ін’єкції ранібізумабу, покращивши зір до 20/80. Його ЕПТ зменшилась із 1108 мкм при презентації до 816 мкм за три місяці спостереження (а). На даний момент ми вирішили змінити його на aflibercept через значний стійкий набряк. Через місяць після першої ін’єкції афліберцепту її зір становив 20/20, а сітківка суха (b). Вона отримувала ще п'ять щомісячних ін'єкцій афліберцепту, і її зір через 6 місяців після переходу все ще залишається 20/20, і немає МО (c).
Повнорозмірне зображення
Іді та ін. 12 повідомили про свої висновки у шести пацієнтів з МО після CRVO, які мали стійкий набряк після повторних ін'єкцій бевацизумабу або ранібізумабу. Їх пацієнти отримували в середньому більше ін'єкцій до застосування афліберцепту, ніж у нашому дослідженні (17, 8 проти 6). Троє з шести пацієнтів мали слабкі порушення зору та покращення анатомії жовтої плями. Середнє спостереження становило 7 місяців.
Наші пацієнти отримували в середньому шість ін’єкцій бевацизумабу або ранібізумабу до переходу на афліберцепт. До заміни 14 пацієнтів отримували менше шести ін'єкцій. Хоча час клінічно значущого збільшення ВА у дослідженні CRUISE становив 5,2 місяця, 21 ми вирішили включити пацієнтів до цього дослідження принаймні трьома попередніми ін'єкціями бевацизумабу або ранібізумабу на основі поганого зорового результату у ранніх пацієнтів, які не реагували на лікування. Бхісіткуль та ін. 8
Обмеження цього дослідження включають відсутність стандартизованого вимірювання VA, відсутність маскування для вимірювання VA та OCT та відносно невеликий розмір досліджуваної сукупності. Його ретроспективна конструкція, природно, виключає контрольоване середовище для цієї когорти пацієнтів, а також стандартизацію протоколу лікування. Крім того, вимірювання ЕПТ піддаються автоматизованим помилкам сегментації, оскільки вони були вилучені з карт профілю товщини сітківки ока на двох використовуваних платформах ОСТ. Хоча поліпшення ВА було статистично значущим після одноразової ін'єкції афліберцепту, цей ефект не був стійким у кінці спостереження. Можливою причиною може бути низька ефективність через малий обсяг вибірки, оскільки це виключає більш детальний аналіз підгрупи на основі початкового лікування, історії паретинальної фотокоагуляції та/або історії попереднього інтравітреального стероїдного лікування.
Коротко кажучи, афліберцепт може призвести до поліпшення макулярної анатомії шляхом стабілізації ВА в очах з МО після CRVO, які не реагують на ранібізумаб або бевацизумаб. Потрібні подальші масштабні рандомізовані дослідження для визначення ефективності афліберцепту у цій підгрупі пацієнтів із CRVO.