варіантів

  • предметів
  • реферат
  • Передумови:
  • методи:
  • результати:
  • висновок:
  • Головний
  • результат
  • Розподіл генотипу у пацієнтів з гіпербілірубінемією та без неї
  • Характеристика пацієнтів з гіпербілірубінемією та без неї
  • обговорення
  • висновок
  • методи
  • пацієнтів
  • Рейтинг AE
  • Аналіз послідовності UGT1A1
  • Статистичний аналіз
  • Звіт про фінансову підтримку
  • розкриття інформації

предметів

  • Клінічна генетика
  • Педіатричні дослідження

реферат

Передумови:

Хіміотерапія при злоякісних захворюваннях іноді спричиняє некон’юговану гіпербілірубінемію, що призводить до раннього припинення лікування. Ми оцінили роль варіацій генів білірубіну уридин-5-дифосфату (UDP) -глюкуроносилтрансферази (UGT1A1) у некон'югованому розвитку гіпербілірубінемії під час хіміотерапії у хворих на дитячий лейкоз.

методи:

Аллельні варіації UGT1A1 оцінювали у 25 хворих на педіатричний лейкоз Японії з гіпербілірубінемією (максимальна концентрація білірубіну в сироватці крові 3, 57 ± 1, 02 мг/дл) та у 25 контрольних пацієнтів без гіпербілірубінемії (0,92 ± 0,32 мг/дл) з використанням прямого секвенування методом ПЛР.

результати:

У пацієнтів із синдромом Гілберта жовтяниця зазвичай проявляється під час голодування, фізичних вправ, стресів, інфекцій та менструацій (19). Раніше ми опублікували випадок з двома хворими на лейкемію, які страждали на тимчасову легку некон'юговану гіпербілірубінемію під час хіміотерапії раку без порушення функції печінки (20). Метою цього дослідження було дослідити внесок варіантів UGT1A1 у індуковану хіміотерапією некон'юговану гіпербілірубінемію у хворих на дитячий лейкоз.

результат

Розподіл генотипу у пацієнтів з гіпербілірубінемією та без неї

Розподіл генотипів усіх пацієнтів наведено в в таблиці 1 . У групі гіпербілірубінемії дев'ять пацієнтів були гомозиготними за UGT1A1 * 6 (36%), 8 пацієнтів були гетерозиготними за UGT1A1 * 6 та UGT1A1 * 28 (32%), а три пацієнти були гомозиготними за UGT1A1 * 28 (12%). Один пацієнт був гетерозиготним з'єднанням для UGT1A1 * 6 і UGT1A1 * 7 (c.1456T> G, p.Y486D), а один був гетерозиготним з'єднанням для UGT1A1 * 6 і UGT1A1 * 25 (c.840C> A, p.C280X ). Два пацієнти були гетерозиготними щодо UGT1A1 * 6 та UGT1A1 * 28. Загалом у 22 з 25 пацієнтів були біалельні зміни (88%). Алельні частоти UGT1A1 * 6 та UGT1A1 * 28 становили 0,58 та 0,30 відповідно.

Стіл в натуральну величину

Генотиповий аналіз немовлят у контрольній групі показав вісім пацієнтів з алелем дикого типу (гомозиготний UGT1A1 * 1) (32%), сім пацієнтів гетерозиготних на UGT1A1 * 60 (c.-3279T> G) (28%), чотирьох пацієнтів гетерозиготних для UGT1A1 * 28 (16%) три пацієнти є гетерозиготними для UGT1A1 * 6 (12%), два пацієнти є гетерозиготними для UGT1A1 * 6 і UGT1A1 * 60 (8%) і один пацієнт є гомозиготним для UGT1A1 * 60 (4% )). Жоден з цих пацієнтів не виявив гомозиготних або складних гетерозиготних генотипів UGT1A1 * 6 та UGT1A1 * 28. Алельні частоти UGT1A1 * 6 та UGT1A1 * 28 у контрольній групі становили відповідно 0, 1 та 0,08. Алельні частоти UGT1A1 * 6 у гіпербілірубінемічній групі (0, 58) були значно вищими (x2 = 25, 7; P 2 = 7, 86; Р = 0,05).

Характеристика пацієнтів з гіпербілірубінемією та без неї

Порівняння загального білірубіну в сироватці крові між контролем та гіпербілірубінемією. У групі гіпербілірубінемії максимальна концентрація білірубіну в сироватці крові у пацієнтів становила від 2,30 до 6,30 мг/дл (середнє значення 3,57 ± 1,02 мг/дл). У контрольній групі максимальна концентрація білірубіну в сироватці крові становила від 0,40 до 1,52 мг/дл (середнє значення 0,92 ± 0,32 мг/дл). Т-тест показав значну різницю в загальній концентрації білірубіну в сироватці крові між цими двома групами (* P

Порівняння рівнів аспартатамінотрансферази в сироватці крові у контрольній групі та групі гіпербілірубінемії. Суттєвої різниці між двома групами не було (* P = 0, 111).

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

Порівняння рівнів аланінамінотрансферази в сироватці крові у контрольній групі та групі гіпербілірубінемії. Суттєвої різниці між двома групами не було (* P = 0, 154).

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

обговорення

У групі гіпербілірубінемії ступінь CTCAE був значно вищим, ніж у групі без гіпербілірубінемії. Згідно з протоколом дослідження дитячої лейкемії/лімфоми досліджуваної групи, хіміотерапію раку в групі гіпербілірубінемії слід скасувати або відкласти, щоб запобігти летальним недугам. Однак відстрочена хіміотерапія збільшує ризик рецидиву та недостатню індукцію лейкемії (1).

З іншого боку, якщо у хворих на лейкемію з біалельною варіацією UGT1A1 розвивається гіпербілірубінемія під час хіміотерапії раку без дисфункції печінки, ця гіпербілірубінемія не спричинена будь-якою пов'язаною з хіміотерапією АЕ, а є результатом синдрому Гілберта. Тому лікування не слід скасовувати або призупиняти, і може дотримуватися відповідний графік лікування. Берруеко та ін. (27) виявили, що у педіатричних пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом (ALL), гомозиготним за алелем UGT1A1 * 28, як правило, розвивається минуща гіпербілірубінемія під час хіміотерапії раку. Вони дійшли висновку, що синдром Гілберта слід враховувати при підвищенні рівня білірубіну без ознак гепатиту або гемолізу. Рання діагностика запобігла б непотрібним змінам хіміотерапії. У нашому дослідженні ми не оцінювали функції щитовидної залози, рівні гаптоглобіну чи холодного агглютиніну, а також не проводили прямий тест на антиглобулін. Тому ми не могли повністю виключити участь гіпотиреозу та аутоімунної гемолітичної анемії. Однак результат нашого дослідження підтверджує їх висновок, і UGT1A1 * 6, ще один важливий варіант у Східній Азії, ймовірно, також відіграє роль у розвитку гіпербілірубінемії, спричиненої хіміотерапією.

Синдром Гілберта - одне з найпоширеніших вроджених порушень обміну речовин. У хворих на лейкемію поширеність синдрому Гілберта оцінюється у 3-8,6% населення. Отже, генетичний аналіз UGT1A1 у пацієнтів з індукованою хіміотерапією гіпербілірубінемією необхідний перед оцінкою АЕ через протиракові агенти, що використовують систему CTCAE.

висновок

Індукована хіміотерапією кон’югована гіпербілірубінемія є симптомом синдрому Гілберта. Не слід припиняти хіміотерапію, якщо біалельні варіанти UGT1A1 підтверджені у пацієнтів, у яких розвивається некон'югована гіпербілірубінемія без порушення функції печінки, оскільки симптом обумовлений синдромом Гілберта і не вказує на АЕ хіміотерапевтичного засобу.

методи

пацієнтів

Характеристика залучених пацієнтів наведена в в таблиці 2 . Загалом у 25 педіатричних пацієнтів (13 чоловіків та 12 жінок віком 3–16 років, середнє значення 7,25 років) з гострим лейкозом (24 з ОЛЛ та 1 з гострим мієлоїдним лейкозом), які мали тимчасову некон’юговану гіпербілірубінемію (> 2,0 мг/дл) Дослідження включало хіміотерапію раку без порушення функції печінки та гемолітичної анемії.

Не було жодного пацієнта з підозрою на гіпотиреоз на основі клінічного стану та сімейного анамнезу.

Після завершення хіміотерапії концентрація білірубіну в сироватці крові у цих пацієнтів покращилася менше ніж на 1 мг/дл. Контрольна група включала 25 пацієнтів (у віці 1-17 років; середньої тяжкості, 5, 84 р) з лейкемією (20 з ALL і 5 з гострим мієлоїдним лейкозом), які не виявляли некон'югованої гіпербілірубінемії під час хіміотерапії раку. Максимальна загальна концентрація білірубіну в сироватці крові у контрольній групі становила менше 2,0 мг/дл. Це дослідження було схвалено Комітетом з етики Медичного університету Шиги.

Рейтинг AE

AE пацієнтів, включаючи гіпербілірубінемію та рівень трансаміназ, оцінювали за допомогою системи CTCAE (версія 4.0), яка підтримується Національним інститутом раку США (28) і широко використовується в клінічній практиці раку для документування несприятливих наслідків раку. лікування. Ступінь CTCAE відображає ступінь тяжкості АЕ за шкалою від 1 до 5 з унікальними клінічними описами, заснованими на цьому загальному керівництві (де 1 ступінь є легкою, а 5 - летальною). Ступінь гіпербілірубінемії визначається загальним рівнем білірубіну в сироватці крові відповідно до верхньої межі норми (ULN), стандартизованої для віку (29).

1 ступінь (легка): 1,5 - 3, 0, 0 ULN; 3 ступінь (важкий):> 3, 0 - 10, 0 × ВМН; Рівень 4 (дезактивація або загроза життю):> 10,0 × ULN; 5 етап: смерть. Класифікація ураження печінки визначається рівнями трансаміназ печінки (AST та ALT) наступним чином: 1 ступінь (легкий): ULN - 3,0 × ULN; Рівень 2 (середній):> 3, 0–5, 0 × ULN; 3 ступінь (важкий):> 5, 0 - 20, 0 × ВМН; Рівень 4 (дезактивація або загроза життю):> 20,0 × ULN; 5 етап: смерть. Згідно з чинними рекомендаціями, якщо у дитячих лейкозів розвивається гіпербілірубінемія 3 ступеня під час хіміотерапії, хоча без порушення функції печінки та гемолітичної анемії, хіміотерапію слід припинити або відкласти, або інтенсивність.

Аналіз послідовності UGT1A1

Статистичний аналіз

Пікові концентрації білірубіну в сироватці крові та рівні трансаміназ статистично порівнювали між гіпербілірубінемічною групою та контрольною групою за допомогою t-тесту; Аналіз X 2 проводили на необроблених частотах за допомогою IBM SPSS (версія 22.0; IBM Corporation, Armonk, NY) та JMP9 (SAS Institute, Cary, NC).

Звіт про фінансову підтримку

Ця робота була частково підтримана грантом на грант на наукові дослідження від Міністерства освіти, науки та культури Японії (номер гранту 15K09710).