- предметів
- реферат
- вступ
- Матеріали і методи
- учасників
- Процедура та вимірювання
- Вивчайте наркотики
- Вимірювання слини
- Перевірте виміри акумулятора на ваш вибір
- Завдання оцінки зображення
- Статистичний аналіз
- результат
- Вплив досліджуваних препаратів на рівень кортизолу в слині
- Вплив досліджуваних ліків на швидкість первинних та вторинних результатів
- Вплив досліджуваних препаратів на роль оцінки іміджу
- Вплив досліджуваного препарату на побічні ефекти
- обговорення
- Додаткова інформація
- Документи Word
- Додаткові таблиці
- Файли PDF
- Додаткове зображення S1
- Додаткове зображення S2
предметів
реферат
За підрахунками, наркоманія від опіатів, найчастіше від героїну, страждає від 13 до 22 мільйонів людей у всьому світі. 1 Ризики героїнової залежності включають смертельне передозування, інфекції (включаючи ендокардит, інфекцію вірусом імунодефіциту людини та інфекцію вірусом гепатиту С), соціальний розпад, насильство та злочинність. 2 Героїнова залежність широко відома як хронічний рецидивуючий розлад, що характеризується компульсивним вживанням наркотиків та втратою контролю над прийомом наркотиків. 3 Потяг до вживання героїну часто мотивований бажанням - суб’єктивним досвідом використання та повторного переживання позитивних ефектів наркотику. 4, 5 Клінічні дослідження показали, що програми підтримання опіоїдів при регулярному введенні опіоїдів, включаючи фармацевтичний героїн (діацетилморфін), створюють сприятливе збереження лікування та зменшують незаконне вживання опіоїдів у пацієнтів, залежних від героїну. 6 Однак значна частина пацієнтів, особливо під час підтримуючого лікування метадоном, продовжує бажання отримувати героїн та повідомляє про незаконне вживання героїну. 7
Різке припинення залежності від героїну супроводжується негативним афективним станом, що характеризується дисфорією, дратівливістю, тривожністю, а також патологічною реакцією на стрес, що призводить до виявлення ліків за допомогою механізмів негативного потенціювання. 8, 9 Наприклад, утримані героїнозалежні особи виявляють підвищену реактивність на стрес, що пов'язано з підвищеним бажанням та симптомами абстиненції. 10 Про активацію гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикального рівня та підвищений рівень глюкокортикоїдів (тобто кортизолу людини) справді повідомлялося під час синдромів відміни опіоїдів 11, тоді як агоністи опіоїдів були пов’язані зі зниженням секреції кортизолу. 12 Ми також виявили пригнічений рівень кортизолу в слині, 13 зниження балів апетиту та активність мигдалини після введення опіатів у пацієнтів, залежних від героїну. 14, 15, 16 Крім того, виявлено, що частковий агоніст опіоїдів бупренорфін пригнічує реакцію на психосоціальний стрес у здорових людей. 17
Встановлено, що стрес (тобто стресові події в реальному часі та стресові умови) підвищують апетит та збільшують ризик повернення до вживання опіатів. 18, 19, 20 Однак невідомо, чи глюкокортикоїди беруть участь у опосередкуванні цих стресових ефектів. Якщо вони є, введення героїнозалежних глюкокортикоїдів може призвести до посилення бажання. З іншого боку, показано, що екзогенне введення глюкокортикоїдів викликає тимчасове зменшення набуття різних форм пам’яті, включаючи аверсивну пам’ять при тривожних розладах 21, а отже, також може зменшити залежну від залежності пам’ять. Нейробіологія наркоманії поділяє вражаючі риси, спільні з нейробіологією навчання та пам'яті, включаючи спільні нейронні схеми та молекулярні механізми. 22, 23 Відповідно до цих нейробіологічних моделей звикання, дослідження на пацієнтах, що страждають на залежність, свідчать про те, що індукція умовних реакцій за допомогою наркотичних стимулів є важливою для збереження споживання наркотиків та рецидивів. 24, 25 Тому пам’ять відіграє важливу роль у наркоманії, оскільки вона зберігає сильні подразники, пов’язані з вживанням наркотиків, які викликають сильне почуття бажання. 5, 22, 24, 26 введення кортизолу може призвести до зменшення набуття залежності від пам'яті і, отже, до зменшення почуття бажання.
Поки що невідомо, чи могли екзогенні глюкокортикоїди підвищувати чи, швидше, знижувати апетит у героїнозалежних пацієнтів. З огляду на значні клінічні наслідки для розуміння наслідків стресу та лікування наркоманії, це дослідження вивчало вплив одноразового прийому кортизолу на бажання у хворих, залежних від героїну. Ми також вивчили, чи залежить вплив кортизолу від добової дози споживання героїну, оскільки було показано, що глюкокортикоїди взаємодіють з опіоїдною системою. 27
Матеріали і методи
учасників
Для всіх учасників було обрано стандартизований протокол лікування героїном, який проходив у лікувальному центрі JANUS, Університеті психіатрії при клініці в Базелі, Базель, Швейцарія. Лікування, яке підтримується героїном, полягає у призначенні фармацевтичного героїну (діацетилморфіну) двічі на день у поєднанні з іншими медичними та психосоціальними послугами. 28 Інші послуги включають медичне обслуговування соматичних та психіатричних захворювань, щотижневі індивідуальні та групові зустрічі підтримки та допомогу соціальних працівників.
Тридцять один учасник, залежний від опіоїдів МКБ-10, дав письмову інформовану згоду на участь у дослідженні. Розмір вибірки оцінювали, виходячи з припущення про середній ефект ефекту при альфа 0,05 та рівні 0,8.Після зарахування двох учасників довелося виключити, одного через іншого психічного розладу I під час медичного огляду для участі в дослідженні та інший учасник через незаконне одночасне вживання невстановленого транквілізатора (флунітразепаму) протягом першого дня дослідження. Решта 29 учасників (7 жінок, 22 чоловіків) завершили дослідження і були включені в аналізи (див. Додаткову інформацію до блок-схеми, додатковий малюнок S1). Середній вік становив 42,4 (sd 7, 9) років із середньою тривалістю споживання героїну 23,3 (sd 9, 0) років, а поточний щоденний прийом склав 395,8 (sd 171, 1) мг героїну. Дві із семи жінок застосовували оральні контрацептиви (подальша демографічна та психометрична інформація наведена в таблиці 1).
Стіл в натуральну величину
Критерії включення складались із віку старше 18 років, який відповідав критеріям опіоїдної залежності МКБ-10 та мав історію внутрішньовенного вживання героїну із незмінною внутрішньовенною заміною героїну протягом щонайменше 3 місяців. Крім того, учасники повинні були мати можливість контролювати одночасне вживання вуличних наркотиків і їм було наказано утримуватися від незаконного вживання наркотиків на час участі у дослідженні. Рівень алкоголю в крові повинен був бути нижче 30 мл в обидва дні дослідження. Тест на сечу (6-панельний тест на амфетамін, бензодіазепін, кокаїн/бензойлегонон, метадон, опіати/морфін, коноплю; Stephany Diagnostics, Гренцах-Вілен, Німеччина) та дихальний тест (Dräger Alcotest 6510 Fuel Cell Breathalyzer, Lübeck, Germany, Lübeck місце на початку обох навчальних днів. Результати скринінгу наркотиків розглядались як додаткові коваріати в статистичній моделі (див. Результати).
Критеріями виключення були недавня історія системної або місцевої терапії глюкокортикоїдами або гіперчутливості до глюкокортикоїдів, розлад осі I, крім опіоїдної залежності, поточний стан здоров'я (наприклад, інфекційне захворювання), неможливість прочитати та зрозуміти форму згоди на дослідження, вагітність чи лактація. Дослідження було схвалено місцевим комітетом з етики та Швейцарським агентством з дозволів та нагляду за терапевтичними продуктами (Swissmedic, Берн, Швейцарія). Дослідження було зареєстровано за адресою ClinicalTrials.gov (//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01718964?term=de+quervain&rank=5). Сліпота зберігалася протягом усього дослідження. Усі учасники отримали путівки до місцевих супермаркетів (вартістю 80 швейцарських франків) як компенсацію за свою участь.
Процедура та вимірювання
Дослідження проводили протягом двох навчальних днів (кожен - від 120 до 135 хвилин) між 1230 та 1630 годинами. У Центрі JANUS при Університетській психіатричній клініці в Базелі, Базель, Швейцарія, листопад 2012 - липень 2013 рр. Обидва навчальні дні тривали щонайменше 1 тиждень, але не довше 3 тижнів. За винятком початкового скринінгу на початку першого дня дослідження, обидва дні дослідження проходили одну і ту ж процедуру (див. Малюнок 1). Спочатку були взяті вихідні зразки слини та оцінені психометричні заходи за допомогою тест-батареї. Потім вводили досліджуваний препарат, а потім 1-годинний період відпочинку, щоб забезпечити всмоктування досліджуваного препарату. Дослідження включало заходи звітування, зразки слини та життєві показники. Цю тест-батарею вводили в цілому чотири рази, I-IV, в обидва дні дослідження (I: 15 хв. Перед введенням досліджуваного препарату, II: 60 хв. Після введення досліджуваного препарату, III: 90 хв. Після досліджуваного препарату введення, IV: 120 Після введення досліджуваного препарату відразу після введення героїну). Потім, через 75 хвилин після введення досліджуваного препарату, було виконано завдання з оцінки зображення. Метою цього завдання було дослідити, чи впливає кортизол на рейтингові вимоги до зображень, пов’язаних із наркотиками та не пов’язаними з наркотиками (див. Нижче).
Курс навчання. Вісь х показує вісь часу. Досліджуваний препарат (тобто кортизол або плацебо) вводять через 0 хвилин.
Повнорозмірне зображення
Вивчайте наркотики
Учасники були рандомізовані для отримання першого перорального кортизолу (20 мг, дві таблетки гідрокортизону по 10 мг; Galepharm, Kusnacht, Швейцарія) або плацебо (дві подібні таблетки). Ця доза кортизолу була використана в попередніх дослідженнях, що вивчали вплив одноразового прийому кортизолу на фобічний страх. 29 Після періоду вимивання 7-21 днів учасники отримували лікування (кортизол або плацебо) на другий день дослідження, яке вони не отримували в перший день дослідження. Університетська лікарня в Базелі.
Вимірювання слини
Слину збирали за допомогою Salivette (Сарштедт, Роммельсдорф, Німеччина). Зразки слини відбирали за 15 хвилин до (-15) та через 60 хвилин після (+60) введення досліджуваного препарату, безпосередньо після введення стимулу (+90) та після внутрішньовенного введення героїну (+120). Кортизол слини аналізували, як описано вище. 29
Перевірте виміри акумулятора на ваш вибір
Завдання оцінки зображення
Метою цього завдання було дослідити, чи впливає кортизол на рейтингові вимоги до зображень, пов’язаних із наркотиками та наркотиками. Стимули зображення були представлені в темній кімнаті на одному ноутбуці групами одночасно до двох учасників. Образи стимулювали зображення, пов’язані з наркотиками, та три категорії незв’язаних зображень (тобто нейтральні, негативні та позитивні фотографії), з чотирма різними зображеннями для кожної категорії. Протягом двох навчальних днів було використано дві порівнянні версії. Зображення були псевдовипадковими згідно з правилом, згідно з яким зображення однієї категорії ніколи не слідували одне за одним. Фотографії були представлені в однаковому порядку для всіх учасників. Кожне зображення презентувалось протягом 4 секунд, після чого відбувся виклик для оцінки його на характерний смак зображення за допомогою візуального аналогового масштабу. Усі зображення, крім зображень, пов’язаних із наркотиками, були взяті з Міжнародної системи афективних зображень. Зображення, пов’язані з наркотиками, - це нестандартизовані зображення із темами, пов’язаними з наркотиками, такими як вживання ін’єкційних наркотиків, приготування наркотиків та типові ситуації із вживанням наркотиків.
Статистичний аналіз
П'ять змінних (VASC, HCQ, STAI, STAXI, SOWS) вимірювали в чотирьох різних часових точках: вихідний рівень (I), 60 хвилин (II) та 90 хвилин (III) після прийому досліджуваного препарату та після споживання героїну (IV), як описаний вище (див. також Рисунок 1). Для кожної з п’яти відстежуваних змінних ми протестували структуру кореляції для чотирьох повторних вимірювань та спостерігали зменшення кореляції після споживання героїну. Тому ми розрахували дві окремі моделі (1) для двох часових точок до споживання героїну (II, III) та (2) після споживання героїну (IV). Аналізи проводились у R (//www.r-project.org/). За потреби ми використовували лінійні моделі та лінійні змішані моделі (пакет nlme) у поєднанні з дисперсійним аналізом (SS II). У разі повторних вимірювань учасник включався як випадковий ефект змішаної моделі. Залежними змінними були вимірювання п’яти контрольованих змінних. Досліджуваний препарат (плацебо або кортизол) був незалежною змінною.
Вплив прийому кортизолу на апетит. Відображаються ресурси та стандартні помилки. Досліджуваним препаратом був кортизол/плацебо. Суцільна лінія представляє препарат плацебо, тоді як пунктирна лінія - препарат кортизолу. VASC, візуальна аналогова шкала для бажання.
Повнорозмірне зображення
В іншому аналізі ми включили всі три моменти часу одночасно в одну і ту ж лінійну змішану модель (тобто, 60 і 90 хвилин після прийому ліків та після споживання героїну). Тут ми також виявили значну взаємодію між групою наркотиків та героїном на VASC (F (2, 138) = 6, 19, P = 0, 0027).
Вплив досліджуваних препаратів на роль оцінки іміджу
З'являється все більше доказів того, що пам'ять і звикання частково діляться між собою нейронними ланцюгами та молекулярними механізмами. 22 Вважається, що критичні нейроадаптації наркоманії спричиняють підвищену чутливість систем нагородження мозку до наркотиків та наркотичних стимулів. 26 Важливо, що в пам'яті зберігаються сильні подразники, пов’язані з вживанням наркотиків, які викликають сильне бажання 5; також називається залежною пам’яттю. 24 Крім того, бажання викликають контекстуальні сигнали, що зберігаються в пам'яті. Отже, у цьому дослідженні глюкокортикоїди можуть знижувати апетит, погіршуючи придбання залежної пам’яті та/або контекстної пам’яті. Згідно з цією ідеєю, кортизол також повинен був знизити рейтинг зображень, пов’язаних із наркотиками, завдяки зображальному «смаку». Однак ми не спостерігали впливу кортизолу на оцінку стимулів, пов'язаних з наркотиками, коли це було прямо зазначено. Можливим поясненням відсутності ефекту кортизолу в цій ситуації може бути те, що явно зазначені наркотичні подразники занадто сильні, щоб на них впливав кортизол. Цікаво, що подібна розбіжність була виявлена з декларативною пам'яттю, де кортизол зменшує пошук пам’яті у завданні вільного відкликання, але не в завданні розпізнавання, яке передбачає явне представлення стимулів. 35
В якості альтернативи або на додаток до ефекту глюкокортикоїдів на пам’ять, кортизол може чинити прямий вплив на систему винагород, оскільки попередні дослідження виявили, що глюкокортикоїди можуть впливати на допамінергічну передачу та поведінку винагороди. 39, 40 Однак дослідження не є однозначними щодо напряму ефекту. Наприклад, дослідження на щурах показало, що гостре введення глюкокортикоїдів діє в nucleus accumbens для посилення передачі сигналів дофаміну та потенціалу відновлення пошуку кокаїну. 39 Навпаки, дослідження на здорових людях показало, що гостре введення глюкокортикоїдів спричиняє глобальне зниження регуляторної схеми мозку. 40
На закінчення ми вважаємо, що це перше дослідження, яке вивчало гострі наслідки введення кортизолу у популяції героїнозалежних пацієнтів у рамках контрольованого дослідження. Це показує, що одноразове введення кортизолу призводить до зниження тяги. Подальші дослідження потребуватимуть виявлення потенційних факторів, що впливають на вплив кортизолу на тягу, таких як статеві стероїдні гормони 44, та вивчення механізму та терапевтичного потенціалу глюкокортикоїдів у наркоманії. Зокрема, значний клінічний інтерес представлятиме вивчення наслідків багаторазового введення глюкокортикоїдів та того, чи можуть глюкокортикоїди посилити терапію на основі впливу, як це було показано при фобії. 29 Більше того, буде цікавим дослідити, чи може кортизол підходити для запобігання рецидиву у пацієнтів, які страждають абстиненцією.