цілісності

предметів

  • біомаркери
  • Трансплантація кісткового мозку
  • педіатрія

Мієлоаблативні схеми є основою гемопоетичної ТКЗ (HSCT) і пов’язані з тривалими періодами шлунково-кишкової захворюваності та порушенням цілісності кишечника. Хоча це ще не підтверджено для педіатричного або дорослого населення ГСКТ, рівні цитруліну в сироватці крові, як видається, є придатним і точним показником захворюваності після мієлоаблативного лікування. 1, 2, 3, 4, 5 Хіміотерапія індукує зниження рівня цитруліну, також встановлено, що 1, 2, 6 і цитрулін корелюють з отриманою дозою опромінення та обсягом кишечника в зоні опромінення. 1, 7, 8 У пілотному дослідженні дев'яти педіатричних пацієнтів з ОМЛ, які проходять хіміотерапію, цитрулін продемонстрував найсильнішу кореляцію з клінічними показниками мукозиту. 9

Метою цього дослідження було визначити, чи співвідносяться рівні цитруліну з клінічними маркерами пошкодження кишечника у дітей, які проходять мієлоаблативний аллогенний режим трансплантації. Вторинні цілі включали збір референтних значень для цієї популяції, вивчення взаємозв'язку між частотою інфекцій та гострими РТПШ та цитруліном та впливом ЧМТ на рівень цитруліну.

Діти та підлітки у віці від 2 до 21 років, які пройшли мієлоаблативний алогенний (закритий, непов’язаний або рідний або рідний брат) ПКТ у пресвітеріанській лікарні Медичного центру Колумбійського університету в Нью-Йорку, мали право брати участь у дослідженні. Дослідження було схвалено Інституційною комісією з огляду.

Джерела стовбурових клітин включали ВМ, пуповинну кров або периферичну кров, мобілізовану цитокінами. Донорами можуть бути HLA, брати та сестри або батьки, пов’язані з ними донори, які не відповідають одному локусу HLA (клас I або II), не пов’язані донори кісткового мозку або PBSC або не пов’язані пуповинні крові з принаймні 4/6 антигенною ідентичністю (клас I або II), критеріями виключення були пацієнти з нирковою недостатністю або будь-яким видом хронічного захворювання, що призводить до пошкодження кишечника. 5

Рівні цитруліну в сироватці крові, показники мукозиту в ротовій порожнині та оцінки токсичності кишечника/РТПХ збирали на -1, 0, +3, +7, +14 та +21 дні режиму трансплантації. Зразки крові відбирали ± 24 год з кожного моменту часу. Демографічні та клінічні дані були отримані з медичної картки.

Рівні цитруліну підсумовували в кожен момент часу. Зміни в часі та взаємозв'язок між цитруліном та мукозитом, діареєю, бактеріємією та РТПХ оцінювались за допомогою підходу узагальненого оціночного рівняння (GEE). Точний тест Вілкоксона був використаний для оцінки різниці рівнів цитруліну між учасниками, які не отримували або не отримували ЧМТ. Аналіз проводили в SAS 9.2.

У таблиці 1 представлені демографічні дані учасників дослідження. До дослідження було залучено десять пацієнтів, 60% яких отримували ЧМТ. Середні значення цитруліну до обробки становили 20,1 мкмоль/л (рис. 1). Рівень цитруліну знижувався в середньому на 0,17 мкмоль/л (se = 0,11, P = 0,11) за день режиму трансплантації.

Стіл в натуральну величину

Значення цитруліну в плазмі через день після трансплантації. Найбільше зниження середнього рівня цитруліну у плазмі крові відбулося між днями -1 та 0 (13, 0 мкмоль/л). Середній рівень цитруліну досяг найнижчого значення в день +7 (6,6 мкмоль/л) і не був повністю відновлений до дня +21, досягнувши приблизно 50% від початкового середнього рівня. Після початку мієлоаблативної терапії абсолютний мінімум становив 0 мкмоль/л у двох пацієнтів, а абсолютний максимум - 16 мкмоль/л, у обох пацієнтів.

Повнорозмірне зображення

Досліджено взаємозв'язок між середнім рівнем цитруліну та захворюваністю при лікуванні. З кожним збільшенням цитруліну на 1 мкмоль/л ймовірність мукозиту становила 0,88 (95% довірчий інтервал (ДІ) = 0,99-0,99, Р = 0,036). Крім того, ймовірність розвитку діареї була в 0,70 раза нижчою з кожним збільшенням цитруліну на 1 мкмоль/л (95% ДІ = 0,59-0,84, Р 3, 5 цитрулін не відновився протягом 3 тижнів, як у дорослих. 4 Схожість з попередні дослідження можуть показати, що абсолютний плазмовий цитрулін є відтворюваним та клінічно корисним біомаркером у різних популяціях.

Це дослідження було першим повідомленням про зміни рівня цитруліну у дітей, які перенесли HSCT. Рівні, що спостерігаються в нашому дослідженні, можна приблизно порівняти з раніше повідомленими середніми контрольними значеннями 30 мкмоль/л для здорових дітей віком 6 і 16 років. 10 Результати цього невеликого пілотного дослідження дозволяють припустити, що значне зниження рівня цитруліну може бути використано для інтерпретації шлунково-кишкових ускладнень та виявлення пацієнтів групи ризику. Подальші дослідження цитруліну можуть встановити порогові значення для ранніх допоміжних втручань, включаючи профілактичні препарати та/або лікування симптомів.

Ми виявили, що знижений рівень цитруліну був пов’язаний лише з мукозитом та діареєю. Крім того, попередні дослідження на дорослих також показали, що низький рівень цитруліну асоціюється з бактеріємією. 3 Це дослідження показало, що найнижчий рівень цитруліну збігався з максимальною поширеністю мукозиту та діареї, про яку раніше повідомлялося у дорослих, які отримували HSCT. 2 Подальші дослідження, що вивчають це співвідношення, можуть пролити світло на взаємозв'язок між біохімічними та клінічними подіями.

Застосування ЧМТ під час трансплантаційного періоду асоціювалось із більшим зниженням рівня цитруліну на дні +3 та +7, що припускає, що ЧМТ може збільшити сприйнятливість до шлунково-кишкової токсичності. У нашому дослідженні цитрулін суттєво асоціювався з ЧМТ, але не виявляв жодної зв’язку з інфекціями. Цитрулін може бути клінічно цінним для розрізнення багатьох механізмів шлунково-кишкової симптоматики у педіатричних хворих на ГСКТ, включаючи мієлоаблативну терапію, опромінення та інфекції.

Це дослідження підтверджує висновки серед дорослого населення, що цитрулін може бути підходящим показником токсичності ентероцитів під час режиму HSCT. Зокрема, зменшення вмісту цитруліну пов’язане із підвищеною ймовірністю розвитку мукозиту в ротовій порожнині та діареї у педіатричних пацієнтів, яким піддається мієлоаблативна алогенна трансплантація. Подальші дослідження можуть продовжувати з’ясовувати цю взаємозв’язок та досліджувати використання рівнів цитруліну в плазмі для прогнозування та/або моніторингу шлунково-кишкових ускладнень у педіатричної популяції HSCT.