Їм вдалося зменшити жир у організмі цих тварин шляхом лікування, яке діє, пригнічуючи дію ферменту PI3K. Токсичних ефектів не виявлено, і клінічні випробування на людях незабаром розпочнуться.

препарат

Наук 27.03.2015 13:41

Дослідники з Національного центру досліджень раку (CNIO) показали це часткове фармакологічне інгібування ферменту PI3K у мишей та мавп із ожирінням зменшує масу тіла та фізіологічні прояви метаболічного синдрому, особливо діабет та стеатоз печінки (жирова печінка), не виявляє побічних ефектів або токсичності.

Фермент PI3K регулює баланс між виробництвом клітинних біохімічних компонентів та витратою поживних речовин, що відбувається в клітинах

Робота, опублікована в журналі Клітинний метаболізм, є співпрацею між групою з придушення пухлини під керівництвом Мануеля Серрано в CNIO та Відділенням перекладацької геронтології під керівництвом Рафаеля де Кабо в США. Національний інститут старіння Національного інституту охорони здоров’я США (NIH) за участю дослідницької групи NeurObesity CIMUS на чолі з Мігелем Лопесом з Університету Сантьяго де Компостела.

Фермент PI3K (фосфатидилінозитол-3-кіназа) регулює баланс між виробництвом клітинних біохімічних компонентів (анаболізм) і витратою поживних речовин (катаболізм) що відбувається в клітинах. Зокрема, фермент сприяє анаболізму клітин, процесу, який може індукувати ріст і розмноження клітин і, зрештою, спричинити рак.

З цієї причини вчені з раку давно переслідували фармакологічні інгібітори PI3K. CNIO розробив власний експериментальний інгібітор CNIO-PI3Ki, вивчений у поєднанні з іншими сполуками для лікування раку.

В рамках характеристики цієї сполуки і для зрозуміти, як це вплине на баланс між споживанням поживних речовин та зберіганням їх в організмі, Команда Серрано вирішила проаналізувати вплив CNIO-PI3Ki на метаболізм.

"На даний момент ми відступили від початкової протипухлинної мети цих інгібіторів. У наших попередніх дослідженнях ми побачили, що однією з нормальних фізіологічних функцій ферменту PI3K є сприяння збереженню поживних речовин. Це видалося нам дуже цікавим, оскільки саме це тип маніпуляцій, регулювання балансу між зберіганням поживних речовин і витратою - це те, що дотримується при лікуванні ожиріння ", - пояснює Ана Ортега-Моліна, перша підписантка дослідження, яка в даний час працює в дослідницькому центрі Меморіал Слоун. Нью-Йоркський Кеттерінг.

Корисність тваринних моделей

Щоб перевірити цей вплив на обмін речовин, вчені CNIO вводили малим дозам інгібітора CNIO-PI3Ki мишам, що страждають ожирінням, що харчувалися дієтою з високим вмістом жиру протягом п’яти місяців. Протягом перших 50 днів ожирілі тварини втратили 20% ваги, і на той момент маса їх тіла стабілізувалась. Лікування тривало протягом п’яти місяців, і протягом усього цього часу миші підтримували стабільну втрату ваги, продовжуючи харчуватися з високим вмістом жиру. Їх фізіологічні симптоми діабету (глюкоза в крові) та стеатозу печінки (жирова печінка) також покращились.

Лікування тривало протягом п’яти місяців, і протягом усього цього часу миші підтримували стабільну втрату ваги

"У випадках ожиріння ви не можете постійно худнути, це було б дуже небезпечно. Бажано змінити баланс між витратами та зберіганням поживних речовин, щоб досягти нового балансу, при якому більше витрат і менше зберігання", пояснює Олена Лопес-Гуадамільяс, з CNIO, який разом з Аною Ортега-Моліною спільно провів більшу частину експериментальної роботи. Це дослідження також продемонструвало відсутність побічних ефектів препарату і те, що він не має незворотного впливу на метаболізм, що також є бажаним для його можливого подальшого використання в якості лікування у людей.

У тварин, які не страждають ожирінням та харчуються за стандартною дієтою, введення препарату не дало жодного ефекту, що є ще однією гарантією безпеки. "Це показує, що активність ферменту PI3K актуальна лише тоді, коли є надлишок поживних речовин, тобто дієта з високим вмістом калорій або жирів", додає Лопес-Гуадамільяс.

У співпраці з Національним інститутом охорони здоров’я США (NIH) вчені CNIO випробували сполуку CNIO-PI3Ki у мавп із ожирінням (макак). Для забезпечення вищої межі безпеки введена доза була дуже низькою. Проте щоденне лікування цих ожирілих тварин протягом 3 місяців зменшило загальну кількість жирової тканини на 7,5% та покращило симптоми діабету.

Побічні ефекти та безпека

ожиріння є одним з найважливіших факторів ризику з набору серйозних захворювань, що становлять метаболічний синдром. Виявлено багато фармакологічних засобів, які спричиняють втрату ваги, але дуже часто з неприпустимими токсичними ефектами (частково через те, що вони діють на мозкові центри, що контролюють апетит). У цьому сенсі, принаймні на моделях тварин, такий ефект не був виявлений для CNIO-PI3Ki навіть після тривалого лікування (5 місяців у мишей, 3 місяці у мавп).

"Стрибок від тварин до людей складний, дорогий і повний невизначеностей. Але, очевидно, потрібно спробувати", - пояснює Мануель Серрано

На думку авторів, CNIO-PI3Ki призводить до зниження ваги лише на мишах з надмірною поживністю, а не на мишах, які харчуються нормально збалансовано. Це вказує на те, що PI3K важливий для зберігання поживних речовин, коли надмірне споживання їжі, але не таке важливе, коли це нормально.

Крім того, втрата ваги у мишей пов’язана виключно з втратою жирової тканини., відсутні втрати в інших тканинах, таких як печінка, м’язи або кісткова маса. І ніякого впливу на мозок немає, оскільки він не переходить гематоенцефалічний бар’єр.

Також немає впливу на гіпоталамус; працює протягом тривалого періоду, і його наслідки були оборотними, тобто коли лікування було перервано і дієта з високим вмістом жиру підтримувалась, миші знову набирали вагу.

Майбутні клінічні випробування на людях

Наступним логічним кроком, як тільки буде продемонстровано сприятливий вплив CNIO-PI3Ki на мишей та мавп, що страждають ожирінням, є проведення клінічних випробувань на людях. "Перехід від тварин до людей є складним, дорогим і повним невизначеностей. Багато перспективних методів лікування тварин тоді виявляються неефективними для людей або існують токсичності, яких не спостерігалося у тварин. Але, очевидно, незважаючи на невизначеність, є спробувати ", - говорить Мануель Серрано.

"Клінічні випробування вимагають величезних капіталовкладень і проводяться з метою виведення препарату на ринок. Ми дуже оптимістичні щодо можливості незабаром укласти угоду з фармацевтичною міжнародною організацією, зацікавленою у проведенні клінічних випробувань із CNIO-PI3Ki для лікування ожиріння та метаболічного синдрому у людей ", - вказує він.