Сучасне лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) різними препаратами для боротьби з атакою є значним успіхом за 10 років тому. Мета-аналіз підтверджує ефект виживання препаратів. ПАУ все ще є серйозною, прогресуючою хворобою з низьким рівнем виживання, але кожен із трьох основних класів препаратів має нові препарати, що зберігаються на найближче майбутнє. Численні нові рецептури показують, що в даний час проводяться значні дослідження в області легеневої гіпертензії, і що це дослідження обіцяє незвідану досі наукову інформацію та покращення лікування пацієнтів.
Доктор Крістоф Карлокай
Легенева гіпертензія (РН) визначається як середній тиск у легеневих артеріях, виміряний за допомогою катетеризації правого серця, що піднімається вище 25 мм рт. Наскільки нам відомо, такі значення можуть мати місце і у здорових людей під впливом фізичних вправ, але більшу частину часу вони вказують на патологічний стан: потовщення стінок легеневих судин або підвищений тонус судин можуть бути фоном .
Малий кровообіг здорових людей і спортсменів вивчався в кількох дослідженнях, і досі шукаються нормальні значення. Сьогодні немає єдиної картини ступеня фізіологічної реакції на фізичні вправи, але підвищення тиску в спокої можна добре використовувати в діагностиці.
Коли легенева артеріальна гіпертензія виникає для компенсації підвищення тиску на венозній стороні легені для підтримання необхідного транспульмонального градієнта, захворювання називають посткапілярним РН. Механізм цього також слід відрізняти від захворювання артерій, яке спостерігається лише на артеріальній стороні, завдяки терапевтичним висновкам. Катетеризація правого серця може бути використана для визначення т. Зв «Клинний тиск», який показує тиск на венозну сторону легенів. РН - посткапілярна вище 15 мм рт.ст., прекапілярна нижче 12 мм рт.ст., із зоною переходу між ними. Посткапілярна РН найчастіше спричинена серцевою недостатністю, можливо стенозом мітрального клапана.
Прекапілярний РН спричинений гіпоксичними захворюваннями легенів (ХОЗЛ, інтерстиціальні захворювання, фіброз), хронічною легеневою емболією РН та менш поширеними станами, але також може бути окремим легеневим артеріальним захворюванням, яке називається легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ). ПАУ може виникати при сімейному накопиченні, бути пов’язаним із певними ліками, захворюваннями сполучної тканини, ВІЛ-інфекцією, портальною гіпертензією через хронічні захворювання печінки, вродженими вадами серця, шистосомозом, хронічною гемолітичною анемією або може мати неонатальне походження. ПАУ викликається значними судинними змінами, потовщенням стінок середніх артерій, і потовщення поширюється на всі три шари стінки судини.
Точна діагностика вимагає проведення різноманітних тестів для класифікації пацієнта на вищезазначені групи. Ці тести можна проводити в центрах ЛАГ, оскільки їх оцінка вимагає досвіду з рідкісних захворювань. Інвазивне вимірювання тиску може мати багато підводних каменів. Центри також можуть рекомендувати пацієнту оптимальну терапію, включаючи високоефективну, приблизно оральні та парентеральні спеціальні судинорозширювальні засоби, доступні протягом десятиліття.
Специфічні легеневі вазодилататори - відносно свіжі засоби зі значним терапевтичним ефектом. За цей час кількість оральних препаратів зросла, і в міру розширення спектру терапії все більше пацієнтів можуть повідомляти про своє життя із меншою кількістю скарг, більшим навантаженням, меншою кількістю госпіталізацій та кращим прогнозом. Однак слід шукати хворих на легеневу гіпертензію, у яких артеріальний компонент має вирішальне значення (ПАГ), у яких розширення судин не викликає порушення кровообігу або посилює гіпоксію, і у яких ці препарати можна застосовувати з хорошими результатами.
Поточні та нові методи лікування
Найбільш поширеними первинними кінцевими точками в рандомізованих дослідженнях є функціональний статус та час до клінічного погіршення, а виживання використовується лише в більш пізніх, довгострокових дослідженнях. Основною причиною цього є низька кількість пацієнтів: великі дослідження виживання важко організувати. Ефективність сучасних методів лікування найкраще проілюструвати мета-аналіз. У цьому дослідженні лікування 3140 пацієнтів у 23 рандомізованих дослідженнях в середньому протягом 14,3 тижнів показало зниження смертності на 43% у контрольній (плацебо) групі (відносний ризик: 0,57, р = 0,023) (1) (рис. 1).
Фігура 1. Практично у всіх дослідженнях мета-аналізу 2009 року пацієнти, які отримували лікування, мали добрі результати (посилання на літературу можна знайти в оригінальній статті)
У світлі цих даних ми сьогодні вводимо пацієнтам введені легеневі вазодилататори. Однак, незважаючи на терапевтичний успіх, ПАУ все ще є прогресуючим, серйозним захворюванням. (2) Виживання пацієнтів не досягає оцінок конференції NIH (рис. 2).
Малюнок 2. Навіть у епоху сучасних методів лікування виживання пацієнтів відстає від виживання, оціненого з реєстру NIH
Легенева гіпертензія є одним із найгарячіших напрямків досліджень наркотиків, де з року в рік досліджується багато нових молекул, часто з невдачею, але, на щастя, в деяких випадках аж до клінічного введення. Таким чином, не лише сучасні, а й майбутні пацієнти можуть сповнити надію завдяки великій дослідницькій діяльності.
Механізм дії препаратів ПАУ
ПАУ не є однорідною групою, але між подібними підгрупами можна виявити багато подібних особливостей у патогенезі. Звуження судин та ремоделювання легеневих судин спричинене генетичними причинами, запаленням та змінами сигналізації Са. Баланс між судинозвужувальними та вазорелаксаційними факторами порушений.
Засоби, що застосовуються в сучасній клінічній практиці, можна розділити на три основні групи за механізмом їх дії. Клас оксиду азоту (NO) включає інгібітори фосфодіестерази-5 (PDE5I), які подовжують судинорозширювальну дію NO, пригнічуючи деградацію цГМФ. Інгібітори рецепторів ендотеліну (ЕРА) призупиняють дію ендотеліну з високою судинозвужувальною активністю. До агентів простацикліну належать препарати простаноїдів, тобто потужні вазодилататори, що виробляються ендотеліальними клітинами та агоністами ІР-рецепторів.
Формулювання всіх трьох механізмів використовуються в сучасній клінічній практиці. Кожні чотири роки проводиться конференція ВООЗ щодо вживання наркотиків, на якій рекомендації поновлюються. Остання конференція була в Ніцці в 2013 році. Прийнятий алгоритм лікування продовжує пропонувати препарати з різною терапевтичною силою залежно в першу чергу від їх функціонального стану. (3)
З трьох основних терапевтичних ефектів є нові рецептури в групах PD5I та ERA, які вже включені до останнього терапевтичного алгоритму (рис. 3). Очікується, що деякі з них вийдуть на ринок Угорщини і цього року. Результати нового препарату простацикліну все ще повідомляються, тому цей препарат не включений до рекомендації. Сьогоднішня рекомендація вже включає високий рівень послідовних комбінованих методів лікування, які є перевіреним, ефективним рішенням у разі прогресування захворювання, хоча у важкій базовій ситуації негайна комбінована терапія також застосовується у все більшій кількості центрів.
Малюнок 3. ВООЗ 2013 Приємна терапевтична рекомендація для лікування легеневої гіпертензії
Інгібітори фосфодіестерази-5
В даний час у групі PDE5I вдома є два продукти - силденафіл та тадалафіл. Тадалафіл не є новим препаратом, проте його доступність в Угорщині досягнута лише нещодавно, що робить його новим як для лікарів, так і для пацієнтів; Він був включений до рекомендацій PAH з 2009 року. Силденафіл має подібний механізм дії, але більш тривалий період напіввиведення, тому головною терапевтичною перевагою його застосування є дозування один раз на день, що є достатнім для хорошого клінічного ефекту. Це значно покращує норму прийому ліків. Терапевтична ефективність тадалафілу була детально вивчена.
У ПЕРШЕ дослідження було включено 405 пацієнтів з ПАГ, які приймали плацебо або тадалафіл 2,5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг протягом 16 тижнів; При добовій дозі 40 мг було досягнуто значного збільшення на 33 м первинної кінцевої точки, 6 хв пішохідної відстані. (4) Окрім того, лікування затримує та рідкісні клінічні події та покращує якість життя. Головні болі, болі в м’язах і гіперемія були рідкістю.
Також до групи NO входить риоцигуат, стимулятор розчинної гуанілатциклази (sGC), який діє за відсутності NO.
Дослідження PATENT включало 443 пацієнтів з БАГ, які отримували або плацебо, або максимум. Ріоцигуат титрують до 3 × 2,5 мг або макс. Ріоцигуат титрували до 3 × 1,5 мг. У дослідженні 6-хвилинна пішохідна відстань значно зросла на 30 м у групі 3 × 2,5 мг протягом 12 тижнів, покращення на 36 м, коли група плацебо зменшилась на 6 м. Також було покращено легеневий судинний опір (PVR), рівні NT-proBNP, функціональний клас та час до клінічного погіршення. Найпоширеніший побічний ефект - прибл. Це була непритомність, що спостерігалася у 4%. (5)
Терапевтична корисність ріоцигуату була значно розширена дослідженням CHEST, оскільки воно охоплювало групу пацієнтів, які раніше не отримували затвердженого лікування: (6) групу пацієнтів з неоперабельною хронічною легеневою емболією легеневої емболії (КТЕФН). У дослідженні 261 пацієнт із CTEPH мав покращення на 6 хвилин ходьби на 46 м протягом 16 тижнів порівняно з плацебо. Крім того, PVR також був значно покращений (–246 дин × с × см -5), рівні NT-proBNP та функціональний клас були знижені. Більшість пацієнтів переносили дози 3 × 2,5 мг та 3 × 2 мг відповідно, але були й такі, які через побічні ефекти більше не могли перевищувати 3 × 0,5 мг. Дані щодо правошлуночкової недостатності та непритомності близько 2-3% не відрізнялися між групами (рис. 4).
Малюнок 4. При хронічній тромбоемболічній легеневій гіпертензії ріоцигуат покращив 6-хвилинну відстань ходьби на 46 м порівняно з плацебо за 16 тижнів. (Модифікований аналіз ITT. Криві показують кількість пацієнтів, які беруть участь у вимірі.
Інгібітори рецепторів ендотеліну
Два наші препарати належать до цієї групи: бозентан та амбрізентан. Зокрема, існує великий клінічний досвід застосування бозентану. Це ефективний засіб, але незручністю є проведення обов’язкового щомісячного тесту на трансамінази, що обґрунтовується незвичайним ефектом ураження печінки. Серед нових агентів найбільше сподівання передувало введенню нового інгібітора ендотелінових рецепторів мацитантану. Препарат III. Фазове дослідження в ПАУ було розроблено на значно довший період, ніж зазвичай, з метою досягнення жорсткої кінцевої точки: зниження смертності та захворюваності (погіршення). Мацитанан - подвійний антагоніст рецепторів ендотеліну, тому він також діє на рецептори ERA-A та ERA-B. Проникнення тканин краще, ніж бозентан, з більшим часом зв’язування. Тому не потрібно приймати його двічі на день, достатньо приймати одну дозу на день, що забезпечує кращу прихильність препарату.
Малюнок 5. Кінцеві точки смертності та захворюваності при ПАГ були знижені мацитантаном залежно від дози на 30% при 3 мг та на 45% при 10 мг протягом 3-річного періоду спостереження.
Малюнок 6. Вторинна кінцева точка 6-хвилинної ходьби, функціонального стану, госпіталізації з приводу ПАГ та смертності від усіх причин була зменшена на 33% для мацитентану та на 50% для 10 мг на день.
Простацикліни
Новинки третьої терапевтичної групи, серії простацикліну, представляють нову форму епопростенолу, з одного боку, та нову молекулу з надією на ефективне пероральне лікування. Епопростенол - найстаріший і найважчий препарат на сьогоднішній день у функціональному стані NYHA IV. Дозування вимагає тривалої безперервної (24 × 7) венозної перфузії. Крім того, істотною незручністю є те, що продукт повинен охолоджуватися навіть із одноденною частотою поповнення, оскільки він розкладається при кімнатній температурі. Необхідно готувати свіжу дозу принаймні двічі на день без охолодження. Новий тип епопростенолу (Veletri) є термостійким і може використовуватися для позбавлення пацієнта принаймні від клопоту постійного охолодження пакетиків. Досить наповнювати бак раз на тиждень, що є значним полегшенням для наших і без того важких пацієнтів.
Альтернативний препарат простацикліну доступний в Угорщині з унікальним капіталом, зареєстрованим sc. трепростініл. Його можна давати у функціональний клас III на основі рекомендації I, у клас IV на основі рекомендацій рівня IIaC. Це ефективний засіб, але місцеві (черевні) побічні ефекти є загальними.
Пероральні простацикліни вже є на ринку, але дотепер стабільна ефективність з ними не продемонстрована. Selexipag включений до вже опублікованого II. На підставі дослідження фази III його профіль побічних ефектів також є дуже ефективним і сприятливим, але великий, III. етап (ГРИФОН) все ще узагальнюється, ми чекаємо оголошення на цей рік, доля підготовки залежить від деталей детальної обробки.
Резюме
Сьогодні лікування легеневої артеріальної гіпертензії ефективними та різними препаратами для терапії є дуже значним прогресом порівняно з попереднім періодом - 10 років тому. Мета-аналіз підтверджує сприятливий вплив агентів на виживання. У нас поки немає причин для задоволення, ПАУ все ще є серйозною, прогресуючою хворобою з низьким рівнем виживання. У кожному з трьох основних класів наркотиків найближчим часом зберігаються нові ліки. Тадалафіл, який нещодавно продається в Угорщині, також ефективний при дозуванні один раз на день. Ріоцигуат ще не доступний - цей ефективний, добре переносимий препарат нового шляху є особливо важливим, оскільки він буде єдиним рішенням для лікування непрацездатного CTEPH. Macitentan виходить за рамки обнадійливих досліджень, причому найновіше дослідження показує зниження смертності та захворюваності як основну кінцеву точку, дуже сприятливий профіль побічних ефектів і може вводитися один раз на день. Термостійкий епопростенол сьогодні ще не доступний для вітчизняних пацієнтів, і обнадійливі результати перорального селексипагу ще не підтверджені нещодавно закритим та неопублікованим III. результати фазових випробувань.
Поштова адреса: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб переглянути його.
Література:
1. Galié N, Manes A, et al. Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень при легеневій артеріальній гіпертензії. Eur Heart J 2009; 30: 394–403
2. Хамберт М та ін. Виживання у пацієнтів з ідіопатичною, сімейною та асоційованою з анорексигеном легеневою артеріальною гіпертензією в сучасну епоху управління. Тираж 2010; 122: 156–163
3. Galié N, Corris PA, et al. Оновлений алгоритм лікування легеневої артеріальної гіпертензії. JACC 2013; 62 (25 доповнення): D60 - D72
4. Galié N та ін. Терапія тадалафілом для легеневої артеріальної гіпертензії. Тираж 2009; 119: 2894–2903
5. Ghofrani HA, Galié N, et al. Ріоцигуат для лікування легеневої артеріальної гіпертензії. NEJM (2013); 369: 330–340
6. Ghofrani HA, D’Armini AM та ін. Ріоцигуат для лікування хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії. NEJM 2013; 369: 319–329
7. Pulido T, Adzerikho I, et al. Macitentan та захворюваність та смертність при легеневій артеріальній гіпертензії. NEJM 2013; 369: 809–818