Гастроентеролог та вчений секретар Словацького гастроентерологічного товариства, професор, розповідає про лікування запальних захворювань кишечника, його доступність та нові можливості, а також про клінічні дослідження. MUDr. Тібор Главатий, к.т.н. Портал медичних газет Mediweb, 11 квітня 2019 р

підтримка

В останні роки зростає інтерес, і інформація про запальні захворювання кишечника (ВЗК), такі як виразковий коліт та хвороба Крона, є більш поширеною. Що це?

З одного боку, частота, поширеність цих захворювань зростає дуже довго. Другий фактор - це переважно молодь. Це хвороби протягом усього життя, їх соціальна тяжкість є відносно високою, оскільки вони часто роблять інвалідизуючий вплив на пацієнтів, і також почалося підвищення обізнаності. Організації пацієнтів також відіграють у цьому велику роль (Словацький клуб Крона дуже активний), але також посилює комунікативну активність лікарів.

Існують також реальні дані про частоту цих хвороб у Словаччині, або ми маємо лише оцінки?

Ми маємо реальні дані на регіональному рівні. Кілька років тому Первинна Грегуш провела дослідження, згідно з яким на Словаччину припадає близько 200 пацієнтів на 100 000 жителів з виразковим колітом або хворобою Крона.

Скільки центрів у Словаччині спеціалізуються на цих захворюваннях?

П'ятнадцять для біологічної терапії, а три центри - дитячі.

Як виглядає управління пацієнтом, від перших симптомів до надходження в центр?

Запальні захворювання кишечника включають дві нозологічні одиниці: хвороба Крона та виразковий коліт. Виразковий коліт має відносно типову клінічну картину, тобто криваву діарею, особливо у молодих пацієнтів з дитинства. Це характерно для молоді у віці до сорока років. Кров у випорожненнях веде пацієнта до лікаря, де діагноз ставиться відносно швидко колоноскопічно і пацієнти негайно налаштовуються на лікування.

Вони досягають центру, коли звичайне лікування, особливо аміносаліцилати та імунодепресанти, не дає результатів або не переноситься пацієнтами, і необхідна біологічна терапія. У разі хвороби Крона клінічна картина набагато різноманітніша, оскільки хвороба Крона - це запальне захворювання, яке вражає будь-яку частину травного тракту від ротової порожнини до прямої кишки.

Симптоматика залежить від того, на яку частину вона впливає. Типовою симптоматикою є ураження кінцевої клубової кишки, кінця тонкої кишки, яка присутня приблизно у 90 відсотках випадків. Це зазвичай проявляється спочатку неспецифічними симптомами, такими як втома, субфебрилітет, втрата ваги, іноді супроводжується видаленням, здуттям живота, а на пізніх стадіях асоціюється біль після їжі (біль після їжі), оскільки виникає стеноз кінцевої клубової кишки. Якщо також уражена товста кишка, що становить близько 30 відсотків випадків, діарея, можливо з домішкою крові, знову асоціюється.

Що стосується хвороби Крона, ураження прямої кишки перианального свища все ще є відносно поширеним. Їх наявність майже завжди викликає підозру на хворобу Крона. Хвороба Крона важче піддається лікуванню звичайним лікуванням, імунодепресивне лікування та спосіб життя в більшості випадків провалюються. Пацієнтів направляють у центри біологічного лікування, де вони раніше налаштовані на біологічну терапію.

Чи достатня кількість центрів у Словаччині? Або ви прийняли б інший?

З огляду на зростаючу частоту та поширеність захворювань на ВЗК та той факт, що таких центрів у Чехії майже 50, я вважаю, що в Словаччині їх може бути ще кілька. Як альтернативу, рецепт деяких ліків може бути полегшений для звичайних гастроентерологів, особливо в даний час вже дешевих біосимальних альтернатив.

У Словаччині також вирішують питання щодо випуску препаратів, включаючи лікування біологічними препаратами та лікарів поза центрами. Ви погоджуєтесь на такий крок?

У Європі існує дві моделі доступу до біологічних ліків. Перший пов’язаний з центрами, як у Чехії та Словаччині, де кількість регулярно збільшується кожні два роки, на один-два центри. Згідно з другою моделлю, рецепт відпускається всім лікарям, які спеціалізуються на гастроентерології, навіть для лікарів загальної практики, як у Німеччині.

Причиною того, що певне лікування було прив'язане до центрів, була головним чином економічна. Раніше ці ліки були дуже дорогими, тому вони були зосереджені в центрах. Звичайно, є також технічне обгрунтування, ліки вводять парентерально, деякі - інфузією, тому вони потребують певної ерудиції. Однак, оскільки вартість цих препаратів різко впала і починає наближатися до звичайного імунодепресивного лікування, перешкода у витратах зникла.

Лікар, що спеціалізується на гастроентерології, який лікує пацієнта звичайними імунодепресантами, повинен мати можливість проводити це доступне біологічне лікування, особливо у підшкірних формах, де мінімальний ризик. Образно кажучи, коли хтось може призначити діючу речовину преднізон, азатіоприн або циклоспорин, він також повинен мати можливість призначити адалімумаб.

Я також чув думку, що це загрожує призначенням "від бука до бука" ...

Я не згоден з тим, що громадські гастроентерологи прописують "бук до бука". Більшість пацієнтів зазвичай направляються на біологічне лікування до спільного гастроентеролога, коли звичайне лікування не дає результатів. Наскільки мені відомо, у 95 відсотках випадків центри ідентифікуються із зазначенням громадських гастроентерологів.

Тож ви не бачите проблем із призначенням спокою за межами центрів?

Я не приймаю рішення щодо цього, але децентралізація рецептів ліків, які також мають біосимальну альтернативу, призведе до збільшення доступності цих ліків серед пацієнтів і водночас не зменшить професіоналізм лікування.

Ви згадуєте біосимальну альтернативу, яка була гарячою темою кілька місяців тому. Чи цікавить пацієнта, які біологічні препарати - оригінальні чи біоподібні - він приймає? Або йдеться про діючу речовину?

Лікар повинен ретельно спілкуватися з пацієнтом про будь-яку стратегію лікування чи зміни в лікуванні і повинен детально пояснювати причини, плюси та мінуси конкретної запропонованої процедури лікування. Біосимальні препарати не є винятком. Говорячи про біосиміле інфліксимабу, на сьогоднішній день десятками наукових досліджень, їх метааналізами надійно доведено, що ці препарати є такими ж безпечними та ефективними, як оригінальний інфліксимаб.

Подібні показання виявлені для біосимілярів інших моноклональних антитіл, таких як адалімумаб. Ми отримаємо клінічний досвід роботи з цими препаратами в найближчі роки, оскільки це лише зараз на практиці. З точки зору безпеки та ефективності багато дискусій про біологічно-структурний компонент, ліки можуть дещо відрізнятися, але це також впливає на окремі партії оригінального препарату, оскільки кожен певним чином є оригінальним. Фармакологічно виявлені відмінності насправді мінімальні, і ніколи не було клінічно доведено, що це різниця в ефективності та безпеці.

Міністерство охорони здоров’я готує та публікує стандартні та терапевтичні процедури з минулого року. Вони мають стандарти IBD?

У галузі запальних захворювань кишечника Словацьке гастроентерологічне товариство за останні півтора року опублікувало три рекомендації, які мають рівень стандартів. Вони точно визначають, як слід діагностувати стандартних пацієнтів, як їх лікувати, а також процедури. Він був опублікований у професійному журналі Словацького та Чеського гастроентерологічного товариства. Отже, у нас є стандарти.

Якщо говорити про стандарти, видані Міністерством охорони здоров’я, вони готуються, але в основному копіюють вже опубліковану рекомендацію Словацького гастроентерологічного товариства.

Підводячи підсумок, що є найбільшою проблемою в Словаччині з ВЗК?

Загалом, слід сказати, що лікування запальних захворювань кишечника у Словаччині знаходиться на дуже високому рівні і порівняно з розвиненими країнами Європи та світу. Звичайно, завжди є місце для вдосконалення. Якщо говорити про те, які сфери заслуговують нашої уваги найближчим часом, я думаю, що це лікування фістулюючої форми хвороби Крона, особливо нові варіанти лікування, наявність хірургічного, проктохірургічного лікування цих станів.

Ще однією сферою, де ми хотіли б бачити прогрес, є здатність контролювати рівні наркотиків, які ми використовуємо, тобто терапевтичний контроль лікарських засобів та можливість оптимізувати лікування відповідно до рівня наркотиків, особливо для деяких імунодепресантів та біопрепаратів.

Моє особисте прагнення - допомогти пацієнтам, які палять, вийти з куріння. Було б великим успіхом знайти центри, які професійно займаються відмовою від куріння, оскільки пацієнти з курцями із хворобою Крона становлять 20 відсотків.

У вас є натхнення з-за кордону, яке ви хотіли б представити і в нашій країні?

Лікування ВЗК у Словаччині знаходиться на дуже високому рівні. Звичайно, ми регулярно спілкуємося з нашими колегами, друзями, особливо в Чехії, а також у Європі, США, і я відчуваю, що є сфери, в яких ми не відстаємо, навпаки, ми надаємо кращий догляд, ніж в іншому місці.

Ще однією сферою, яку ми хотіли б розвивати в майбутньому, є тісніша співпраця з пацієнтом, а саме домашній моніторинг активності захворювання. За допомогою простих тестів на кальпротектин пацієнт може самостійно визначити рівень запалення в шлунково-кишковому тракті вдома, в даний час це також можна зробити за допомогою мобільного телефону. Це тестовий набір, який оцінює мобільний додаток, і клінічні дослідження також показали, що він має 95-відсоткову кореляцію з лабораторними визначеннями.

Зокрема, освічені пацієнти зможуть самостійно контролювати активність своєї хвороби та вчасно виявляти її спалах, оскільки рівень їх кальпротектину починає зростати. Крім того, вони можуть оптимізувати лікування та дозування ліків для досягнення нормальних рівнів. Наприклад, у пацієнтів, які перебувають у тривалій ремісії, ми могли б розглянути можливість визначення дози препарату. Це одна із сучасних тенденцій. Моніторинг будинку або телемедицина - цікаві напрямки, які допоможуть покращити догляд.

Яка можливість використання трансплантації калу при захворюваннях ВЗК?

У співпраці з MUDr. Ми робили трансплантацію фекальних мікробів хворим на виразковий коліт із Сарвашовою протягом півтора року. У них інший метод інфекціології, вони проводять трансплантацію інфекційного клостридіального коліту на тонусному зонді. При виразковому коліті ми вводимо трансплантат колоноскопічно. В обох методах та обох показаннях, про які я згадав, а саме у рефрактерному або рецидивуючому колітрі клостридіального коліту та виразковому коліті легкого та середнього ступеня, їх ефективність науково підтверджена метааналізом клінічних досліджень.

У випадку клостридіального коліту він надзвичайно ефективний і безпечний. Рівень успіху становить 95 відсотків, а безпека відмінна, крім тимчасових кількох годин інфляції, побічних ефектів не відомо. У разі виразкового коліту ефективність нижча, вона становить десь до 50 відсотків. Однак це лікування, яке полягає лише в тому, щоб викликати ремісію, тобто воно є короткочасним.

Це все ще метод, який ми клінічно перевіримо. Однак навіть на моєму досвіді це безпечний метод, ми вже відкинули декількох пацієнтів. Цікаво, який ефект це матиме в довгостроковій перспективі; пацієнти тимчасово покращаться після трансплантації, ми побачимо, чи покращення збережеться.

Можна повторно проводити трансплантацію калу?

Можливо. Клінічні дослідження та дані протоколу довгострокового лікування невідомі і є предметом клінічних досліджень. Однак відомо, що трансплантацію стільця спочатку пересаджують багаторазово або колоноскопією, або клізмами. Адгезіональне втручання не працює при виразковому коліті. Ми знаємо, що, ймовірно, протокол із кількома донорами є більш ефективним, ніж протокол з одним донором, і здається, що анаеробно оброблені трансплантації, можливо, я підкреслюю, ефективніші, ніж аеробно оброблені трансплантації.

Я також отримав інформацію про лікування паразитом Trichuris suis. Яке це лікування?

Це суперечливе експериментальне лікування. Близько 13 років тому американські колеги вперше опублікували дослідження, які показали, що яйця Trichuris suis успішно лікували виразковий коліт та хворобу Крона на 60-70 відсотків. Однак це були невеликі дослідження. Потім деякі компанії почали комерційно працювати в цій галузі.

Наприклад, у Німеччині загальноєвропейська компанія продавала яйця цього непатогенного мікроорганізму за відносно високими цінами. Нещодавно були опубліковані більш масштабні дослідження, які не підтвердили ці початкові спостереження. В даний час лікування паразитом Trichuris suis на практиці не застосовується і не вважається ефективним у професійних колах. Це все ще експериментальне лікування, яке належить до клінічних досліджень.

Яка ситуація з клінічними дослідженнями чи клінічними дослідженнями у Словаччині?

Питання підтримки клінічних досліджень, досліджень діагностики та нових методів діагностики та нових методів лікування у Словаччині є однією з великих трагедій. Підтримка науки у Словаччині, як правило, сумна справа як з точки зору обсягу, так і розподілу ресурсів. Особливо великою трагедією є підтримка клінічних досліджень.

Офіційні наукові схеми грантів важко застосувати до клінічних досліджень, тому підтримка цього дослідження дуже важка для досягнення. Я маю на увазі грантову агенцію APVV, агенцію VEGA, установи Міністерства освіти або наукові гранти Міністерства охорони здоров’я, де близько десяти років тому деякі кошти розподілялись за невеликою схемою, щось підтримувалось, і нічого не було з тих пір.

Отримати в Словаччині підтримку для діагностичного чи терапевтичного дослідження, тобто незалежного наукового дослідження, ініційованого слідчим, майже неможливо. І це велика трагедія. Ми не можемо впроваджувати нововведення в клінічну практику, тестувати нові методи, оскільки для цього немає ресурсів. Тож єдиним клінічним дослідженням, яке проводиться у Словаччині, є клінічні випробування для розробки нових препаратів, що фінансуються фармацевтичними компаніями.

Яке медичне відкриття ви б хотіли?

Дуже важко передбачити конкретну річ, але я особисто хотів би бачити нові методи наукових досліджень у клінічній медицині, які б принципово покращили наші можливості діагностики та лікування. Перший - це використання великих даних, тобто пошук методологічного способу збору в анонімізованій формі величезних даних про стан здоров'я населення та отримання інформації про етіологію, патогенез захворювань, моделі споживання наркотиків серед населення, терапевтична ефективність використовуваних препаратів та ряд інших застосувань.

В даний час клінічні дослідження базуються на концепції клінічних досліджень Доказова медицина. У будь-якому випадку, клінічні випробування мають свої підводні камені, а саме фінансування. Клінічні дослідження на 90 відсотків фінансуються біомедичною промисловістю, яка концентрує їх на товарних інноваціях та ліках, тому це дослідження є вибірковим. Крім того, є відносно невеликі когорти пацієнтів, які по суті дозволяють оцінити одне втручання.

Що може суттєво сприяти клінічним дослідженням, це знайти статистичні методи, що дозволяють проаналізувати кілька сучасних альтернатив для лікування певного захворювання. Наприклад, зараз у нас є десять варіантів лікування, доступних для лікування запальних захворювань кишечника. Ми не знаємо, який пацієнт для якого пацієнта є оптимальним. Для когось це буде препарат А, для когось препарат Б. Сьогодні ми не знаємо, кому слід спочатку давати який препарат. Звичайно, є рекомендації, схеми, піраміди щодо того, як починати, як продовжувати, але вони не є оптимальними. У нас немає методології, яка порівнює кілька альтернатив.

Доказова медицина порівнює один препарат проти плацебо, або один препарат проти другий препарат. Однак клінічна медицина змінюється. Ми можемо лікувати майже кожну хворобу десятьма способами, але бракує методів клінічного дослідження, щоб оцінити, який метод є оптимальним і навіть для якого пацієнта. Образно кажучи, ми не можемо оцінити, які фактори прогнозування допоможуть пацієнту прийняти рішення про одну з десяти альтернатив. Це тому, що ми не маємо методології клінічного дослідження.

Великі дані також можуть нам у цьому допомогти, оскільки раптом будуть доступні клінічні дані від великої кількості суб’єктів. Водночас дані є. Вони перебувають у страхових компаніях, у Національному центрі медичної інформації, вони мають великих постачальників, і я маю на увазі не лише Словаччину, а й у всьому світі, вони поки що використовуються не лише для наукових досліджень, або вони використовуються лише для міра. А у Словаччині майже ніколи - тому що немає фінансів.

Це можливо?

Це було б можливо, якби 90 відсотків фінансування клінічних досліджень не надходило виключно з біомедичної галузі.

Резюме
Проф. MUDr. Тібор Главатий, к.т.н.
Випускник медичного факультету Карлового університету в Братиславі в 1999 році. Після атестацій з внутрішньої медицини та гастроентерології працював у клініках Бельгії та Німеччини. З 2007 року працює у 5-й внутрішній клініці медичного факультету Карлового університету та ООН у Братиславі. Він є співавтором понад 70 наукових праць із понад 1400 цитатами. Основними сферами інтересу є неспецифічні кишкові запальні захворювання та ендоскопія травної системи. З 2018 року - науковий секретар Словацького гастроентерологічного товариства.