МАДРІД, 7 (EUROPA PRESS)

генетичний

Хоча роль р53 у раку є безперечною і добре встановлена ​​десятиліттями, роль генетики в метаболізмі недостатньо вивчена. Попередні дослідження показали, що роль p53 у метаболізмі може бути суттєвою для функції супресора пухлини гена, і це також пов'язано з хворобами серця, ожирінням та діабетом 2 типу.

Морін Мерфі, професор та керівник Програми молекулярного та клітинного онкогенезу Вістара, та її колеги зосереджувались на однонуклеотидних поліморфізмах (SNP) або одноточкових варіаціях у послідовності ДНК. У p53 найпоширеніший SNP відбувається в амінокислоті 72, де існує нуклеотидна послідовність, яка кодує одну з двох амінокислот: пролін (P72) або аргінін (R72), згідно з цією роботою, опублікованою в "Cell Reports".

Протягом десятиліть варіант р72 р53 спостерігався у людей, які жили далі від екватора та в холодніші зимові температури, але дослідження не могли остаточно пояснити, чому це сталося. З іншого боку, дослідження асоціації геномів виявили значний зв’язок між варіантом R72 та збільшенням індексу маси тіла та сприйнятливості до діабету 2 типу.

Мерфі та його колеги вивчали мишей, які мали або варіант Р72, або варіант Р72, годували нормальну дієту протягом 10 тижнів, а потім протягом восьми тижнів перейшли на дієту з високим вмістом жиру. Перебуваючи на звичайній дієті, миші з варіантом R72 демонстрували незначний приріст ваги, однак спостерігалося набагато більш значне збільшення ваги, коли гризунів перевели на дієту з високим вмістом жиру, з вагою щонайменше на 20 відсотків. Вміст жиру в організмі в R72, ніж P72.

Тести на толерантність до глюкози показали, що після дієти з високим вмістом жирів у мишей R72 з’явилися симптоми переддіабетичної хвороби та резистентність до інсуліну. Щоб підтвердити, що дієта з високим вмістом жиру викликає ці метаболічні порушення у мишей R72, вони годували дві групи нормальним харчуванням протягом 18 тижнів, а не переходили на дієту з високим вмістом жиру. Жодної різниці в толерантності до глюкози між двома групами не спостерігалося, що свідчить про те, що дієта з високим вмістом жиру відповідає за ці негативні зміни.

"На відміну від більшості інших онкогенів і генів супресорів пухлини, ген p53 має генетичні варіації, які модифікують функцію цього білка, - стверджує Мерфі, провідний автор дослідження. - Протягом багатьох років ніхто не розумів, чому такий важливий супресор пухлини повинен демонструють генетичні зміни, набагато менше у відповідь на широту. Тепер ми думаємо, що розуміємо, чому: варіант R72, можливо, виник і був обраний в холодному кліматі, оскільки збільшує здатність організму накопичувати жир. На жаль, це також може призвести до підвищеного ризику ожиріння, жирової хвороби печінки та діабету ".

ВКАЗІТЬ ДВА ГЕНА, КОНТРОЛЬОВАНІ Р53

Мерфі та його колеги також виявили два гени, контрольовані р53, які разюче відрізнялись у печінці мишей R72 проти гризунів P72: NPC1L1 та TNF. NPC1L1 асоціюється з поглинанням холестерину, тоді як TNF - з індукованою ожирінням резистентністю до інсуліну. Ці гени діяли як "перші реагенти" на дієту з високим вмістом жирів і допомагали ініціювати розвиток ожиріння та неалкогольної жирової хвороби печінки у мишей R72.

Оскільки вже існують препарати, які спеціально інгібують ці два гени, дослідники використовували їх як щоденне лікування мишей. Застосування двох інгібіторів призвело до значного зменшення приросту ваги та накопичення жиру у мишей R72. Дослідження може також дати еволюційне пояснення відмінностей у популяціях, які мешкають далі від екватора.

Можливо, предки людини зазнали цієї зміни R72, щоб сприяти накопиченню енергії в холодному кліматі та під час голоду. Однак у сучасному суспільстві необхідність використання цього типу варіантів у наших генах непотрібна, що натомість призводить до підвищеного ризику ожиріння та діабету типу 2. Ожиріння також є фактором ризику для деяких видів раку, тому ці результати можуть пояснити, чому варіант р72 р53 може схилити певних людей до раку.

"Ми точно показуємо, чому варіант р72 р53 пов'язаний із такими захворюваннями, як ожиріння та діабет 2 типу", - говорить Че-Пей Пат Кунг, докторант у лабораторії Мерфі і перший автор дослідження. p53 та метаболізм, але також показує, що націлювання на Npc111 та TNF може бути ефективною стратегією для лікування діабету ".