Дивитися також
Альбіглютид
Ексенатид
Ліксисетанід

щитовидної залози

ОПИС

Ліраглутид - це аналог людського глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), отриманий за технологією рекомбінантної ДНК у Saccharomyces cerevisiae, замінюючи аргінін у положенні 34 залишком лізину. Крім того, ланцюг пальмітинової кислоти (С-16) додається через місток глутамінової кислоти до іншого залишку лізину в положенні 26. Це показано при лікуванні дорослих із цукровим діабетом 2 типу для досягнення глікемічного контролю у поєднанні з метформіном або сульфонілсечовина, або метформін, і тіазолідиндіон.

Механізм дії: ліраглутид - це аналог GLP-1 з 97% гомологією послідовності до людського GLP-1, який зв'язується та активує рецептор GLP-1. Рецептор GLP-1 є мішенню GLP-1, ендогенного інкретину, який посилює глюкозозалежну секрецію інсуліну з бета-клітин підшлункової залози. На відміну від звичайного GLP-1, ліраглутид має фармакокінетичний та фармакодинамічний профіль у людей, придатний для прийому один раз на день. Після підшкірного введення профіль його уповільненої дії базується на трьох механізмах: самооб’єднання, що призводить до повільного всмоктування; зв'язування з альбуміном та вищою стійкістю ферменту щодо дипептидилпептидази 4 (DPP-4) та нейтральної ферментом ендопептидази (EPN), що призводить до тривалого періоду напіввиведення з плазми.

Дія ліраглутиду опосередковується завдяки специфічній взаємодії з рецепторами GLP-1, що спричиняє збільшення циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну залежно від глюкози. Одночасно ліраглутид знижує неадекватно високу секрецію глюкагону, також залежно від глюкози. Отже, коли рівень глюкози в крові високий, стимулюється секреція інсуліну і пригнічується глюкагон. Навпаки, під час гіпоглікемії ліраглутид зменшує секрецію інсуліну і не впливає на секрецію глюкагону. Гіпоглікемічний механізм також передбачає легку затримку спорожнення шлунка. Ліраглутид зменшує масу тіла та жирову масу за допомогою механізмів, що передбачають зниження апетиту та споживання калорій.

Фармакокінетика: Після підшкірного введення ліраглютину всмоктування відбувається повільно, досягаючи максимальної концентрації через 8-12 годин після введення. Максимальна розрахункова концентрація ліраглутиду становить 9,4 нмоль/л після одноразової підшкірної дози 0,6 мг ліраглютиду. У дозі 1,8 мг ліраглутиду концентрація становить приблизно 34 нмоль/л. Фармакокінетика ліраглутиду є лінійною у межах досліджених доз. Абсолютна біодоступність ліраглутиду після підшкірного введення становить приблизно 55%.

Індивідуальний коефіцієнт варіації AUC ліраглутиду становить 11% при одноразовій дозі.

Очевидний об'єм розподілу після підшкірного введення становить 11-17 л. Середній об'єм розподілу після внутрішньовенного введення ліраглутиду становить 0,07 л/кг. Ліраглутид значною мірою зв’язується з білками плазми (> 98%).

Коли ліраглутид, мічений [3H], вводили здоровим суб’єктам, протягом наступних 24 годин основним компонентом у плазмі був інтактний ліраглутид. У плазмі було виявлено два незначні метаболіти (9% та 5% від загальної радіоактивності плазми). Ліраглутид метаболізується подібно до великих білків, без визначеного органу як основного шляху елімінації.

Після введення дози [3H] -ліраглутиду інтактний ліраглутид не виявлявся в сечі та фекаліях. Лише незначна частина введеної радіоактивності виводилася у вигляді метаболітів, пов’язаних з ліраглутидом, із сечею або фекаліями (6% та 5% відповідно). Радіоактивність із сечею та фекаліями, що виділялися протягом перших 6-8 днів, відповідала трьом незначним метаболітам.

Токсичність: Нелітальні пухлини С-клітин щитовидної залози спостерігались у щурів та мишей у дворічних дослідженнях хронічної токсичності у всіх застосовуваних дозах. Ці пухлини не спостерігались у мавп, які отримували лікування протягом 20 місяців. Ці результати у гризунів спричинені специфічним негенотоксичним механізмом, опосередкованим рецептором GLP-1, до якого гризуни особливо чутливі. Значимість у людей, мабуть, низька, але не може бути повністю виключена.

Дослідження на тваринах не вказували безпосередньо шкідливих наслідків, пов'язаних з фертильністю, але вказували на незначне збільшення ранньої смертності ембріонів при найвищій дозі. Введення ліраглутиду протягом проміжного періоду вагітності спричиняло зменшення ваги матері та зростання плода з незрозумілим впливом на ребра у щурів та на зміни скелета у кроликів. Ріст новонароджених знижувався у щурів під час дії ліраглутиду і тривав протягом періоду відлучення у групі з високими дозами. Невідомо, чи зменшення приросту телят обумовлене зменшенням споживання молока через прямий вплив GLP-1 або зменшенням виробництва грудного молока через зменшення споживання калорій.

ПОКАЗАННЯ ТА ПОЗОЛОГІЯ

Ліраглутид призначений для лікування дорослих із цукровим діабетом 2 типу. для досягнення глікемічного контролю як монотерапія або в комбінації з метформіном або сульфонілсечовиною, або в комбінації з метформіном та тіазолідиндіоном

  • Дорослі: початкова доза становить 0,6 мг ліраглутиду на добу. Принаймні через тиждень дозу слід збільшити до 1,2 мг. Ці дози можуть бути збільшені у деяких пацієнтів до 1,8 мг. Щоденні дози, що перевищують 1,8 мг, не рекомендуються.

Ліраглутид можна додавати до існуючої терапії метформіном або до комбінованої терапії метформіном та тіазолідиндіоном. Дози метформіну та тіазолідиндіону, що використовувались на той час, можуть залишатися незмінними.

Ліраглутид можна додавати до існуючого лікування сульфонілсечовиною або до комбінованої терапії метформіну та сульфонілсечовини. Коли ліраглутид додають до комбінованої терапії із сульфонілсечовиною, слід розглянути питання про зниження дози сульфонілсечовини для зменшення ризику гіпоглікемії.

Пацієнти літнього віку: (> 65 років): корекція дози залежно від віку не потрібна.
терапевтичний досвід у пацієнтів ≥75 років обмежений.

Ниркова недостатність: коригування дози не потрібне пацієнтам з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 60-90 мл/хв). Терапевтичний досвід у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв) дуже обмежений, а терапевтичного досвіду у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) немає.

Застосування лірглутиду не рекомендується пацієнтам з помірною та важкою дисфункцією нирок, включаючи пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності.

Печінкова недостатність: в даний час терапевтичний досвід у пацієнтів з будь-яким ступенем печінкової недостатності занадто обмежений, щоб рекомендувати застосовувати пацієнтам із легкою, середньою та важкою печінковою недостатністю.

ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ПОПЕРЕДЖЕННЯ

Ліраглутид протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до препарату або до будь-якого з компонентів його рецептури.

Ліраглутид не слід застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Застосування ліраглутиду асоціюється з минущими шлунково-кишковими побічними реакціями, такими як нудота, блювота та діарея. З іншого боку, досвід застосування ліраглутиду у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника та діабетичним гастропарезом обмежений, і його використання не рекомендується.

Застосування аналогів GLP-1 було пов'язано з ризиком розвитку панкреатиту, хоча у випадку ліраглутиду повідомлялося про декілька випадків гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит, що характеризується інтенсивними та постійними болями в животі, лікування ліраглутидом та іншими ліками, які вважаються можливими причинами, слід припинити.

Досвід у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю I та II класів Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) обмежений. Немає досвіду у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю III та IV класів за NYHA.

Побічні дії на щитовидну залозу були зареєстровані в клінічних випробуваннях, включаючи підвищений кальцитонін у крові, зоб та новоутворення щитовидної залози, особливо у пацієнтів із наявними захворюваннями щитовидної залози.

У пацієнтів, яким вводять ліраглутид у поєднанні з сульфонілсечовиною, можуть спостерігатися епізоди гіпоглікемії, що вимагає зменшення дози перорального протидіабетичного препарату.

У пацієнтів, які отримують ліраглутид, повідомлялося про ознаки та симптоми зневоднення, включаючи порушення функції нирок. Пацієнти повинні вживати запобіжних заходів, щоб уникнути втрати рідини.

Ліраглутид класифікується як категорія ризику вагітності C. Недостатньо даних про застосування цього препарату вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали певну репродуктивну токсичність, і тому ліраглутид не слід застосовувати під час вагітності, переважно інсулін для підтримки глікемічного контролю.

Невідомо, чи виводиться ліраглутид у грудне молоко людини, хоча дослідження на тваринах показали, що перенесення ліраглутиду в молоко є низьким. Однак, оскільки ліраглутид може впливати на ріст новонароджених, його не рекомендується застосовувати під час годування груддю.

ВЗАЄМОДІЇ

Метаболічний шлях ліраглутиду робить малоймовірним, що він буде впливати на ліки, які метаболізуються через ізоферменти цитохрому Р450.

Клінічно значущого зменшення всмоктування перорально введених препаратів не спостерігалось через незначну затримку спорожнення шлунка, пов'язану з ліраглутидом. Таким чином, хоча ліраглутид знижує пікові концентрації аторвастатину, лізиноприлу, оральних контрацептивів, парацетамолу, гризеофульвіну та дигоксину у плазмі крові, це зниження не має клінічних наслідків.

Ліраглутид значною мірою зв’язується з білками плазми крові, здатний витіснити з них інші ліки. Не можна виключати клінічно значущої взаємодії з активними речовинами з поганою розчинністю або вузьким терапевтичним індексом, такими як варфарин. На початку лікування ліраглутидом у пацієнтів, стабілізованих варфарином або іншими похідними кумарину, рекомендується часте спостереження за INR (міжнародним нормалізованим співвідношенням).

ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ

Ліраглутид вивчали у понад 2500 пацієнтів, які отримували препарат окремо або в комбінації з метформіном, сульфонілсечовиною (з метформіном або без нього) або метформіном плюс розиглітазон.

Під час клінічних випробувань найбільш часто повідомлялося про побічні реакції: розлади шлунково-кишкового тракту: нудота та діарея були дуже поширеними, тоді як блювота, запор, біль у животі та диспепсія були поширеними. Ці шлунково-кишкові побічні реакції, як правило, з’являються частіше на початку лікування і зазвичай зменшуються через кілька днів або тижнів продовження лікування. Також частими були головний біль та назофарингіт. Крім того, гіпоглікемія була поширеною, і дуже частою, коли ліраглутид застосовували у комбінації з сульфонілсечовиною.

Пацієнти старше 70 років можуть відчувати більше шлунково-кишкових ефектів при лікуванні ліраглутидом. Подібним чином, пацієнти з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 60-90 мл/хв) можуть відчувати більше шлунково-кишкових ефектів при лікуванні ліраглутидом.

Як і у випадку з усіма поліпептидними або білковими препаратами, пацієнти можуть виробити антиліраглутидні антитіла після лікування ліраглутидом. Утворення антитіл не було пов’язане зі зниженням ефективності ліраглутиду.

У 2% пацієнтів вони повідомляли про реакції на місці ін’єкції, як правило, легкі та не призвели до переривання лікування.

Під час тривалих клінічних випробувань з ліраглутидом повідомлялося про декілька випадків (

Повідомлялося про рідкісні побічні явища з боку щитовидної залози, що характеризуються новоутвореннями щитовидної залози, підвищенням кальцитоніну в крові та зобом.

Під час клінічних та постмаркетингових досліджень повідомлялося про передозування. Симптомами передозування є нудота та сильна блювота. У разі передозування слід вживати допоміжних заходів відповідно до клінічних симптомів та ознак пацієнта.

ПРЕЗЕНТАЦІЇ

VICTOZA, попередньо заповнена ручка, що містить 18 мг ліраглутиду (6 мг/мл)

Монографія, створена 6 червня 20 14. Команда з написання IQB (Співпрацюючий центр Національного управління з питань медицини, харчових продуктів та медичних технологій -ANMAT - Аргентина).