КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
CHAMPIX 1 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1 мг варенікліну (у вигляді тартрату).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
5 мм x 10 мм таблетка, вкрита плівковою оболонкою
Світло-блакитні, двоопуклі таблетки у формі капсули з тисненням «Pfizer» на одному боці та «CHX 1.0» на іншому.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
CHAMPIX призначений для відмови від куріння у дорослих.
4.2 Дозування та спосіб введення
Рекомендована доза становить 1 мг варенікліну двічі на день після попереднього тижневого титрування, наступним чином:
0,5 мг один раз на день
0,5 мг двічі на день
День 8 - закінчення лікування:
1 мг двічі на день
Пацієнт повинен визначити дату, з якої він кине палити. Дозування CHAMPIX зазвичай починається за 1-2 тижні до цієї дати (див. Розділ 5.1). Пацієнти повинні лікуватися CHAMPIX протягом 12 тижнів.
У пацієнтів, які успішно кинули палити через 12 тижнів, для підтримання утримання може розглядатися додаткове лікування CHAMPIX протягом 1 тижня у дозі 1 мг двічі на день (див. Розділ 5.1).
У пацієнтів, які не можуть або не хочуть кинути палити одночасно, слід розглядати можливість поступового відмови від куріння препаратом CHAMPIX. Пацієнтам слід обмежити куріння протягом перших 12 тижнів лікування та повністю припинити куріння в кінці цього періоду лікування. Потім їм слід продовжувати приймати CHAMPIX ще 12 тижнів із загальною тривалістю лікування 24 тижні (див. Розділ 5.1).
Пацієнти, які мотивовані кинути палити та не кинули куріння під час попереднього лікування CHAMPIX або повернулися до паління після лікування, можуть досягти успіху в іншій спробі кинути палити CHAMPIX (див. Розділ 5.1).
Пацієнти, які не можуть переносити побічні реакції на CHAMPIX, можуть тимчасово або назавжди зменшити дозу до 0,5 мг двічі на день.
При лікуванні відмови від куріння ризик повернення до паління збільшується в період відразу після припинення лікування. Поступове зменшення дози може розглядатися у пацієнтів із підвищеним ризиком рецидиву куріння (див. Розділ 4.4).
У пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2). Оскільки у пацієнтів літнього віку частіше спостерігається зниження функції нирок, лікар, який призначає препарат, повинен враховувати статус нирок у пацієнтів літнього віку.
Порушення функції нирок
Не потрібно коригування дози для пацієнтів з легкою (оціночним кліренсом креатиніну> 50 мл/хв та ≤ 80 мл/хв) та середньою (передбачуваний кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв та ≤ 50 мл/хв) нирковою недостатністю.
У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, у яких спостерігаються нестерпні побічні реакції, дозу можна зменшити до 1 мг один раз на день.
Рекомендована доза CHAMPIX для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (розрахунковий кліренс креатиніну 1 мкМ, виключаючи 5 рецепторів НТ3: Ki = 350 нМ).
Ефективність CHAMPIX у відмові від куріння зумовлена впливом варенікліну як часткового агоніста на нікотиновий рецептор α4β2, де після зв’язування він має достатній ефект для полегшення тяги до сигарет та симптомів абстиненції (агоністичний ефект), що також запобігаючи потраплянню нікотину зв'язування з рецепторами α4β2 (ефект антагоніста).
Клінічна ефективність та безпека
Лікування відмови від куріння, швидше за все, має успіх у пацієнтів, які мотивовані кинути палити та яким надаються додаткові консультації та підтримка.
Ефективність CHAMPIX у відмові від куріння була продемонстрована в 3 клінічних дослідженнях із хронічним курцем сигарет (≥ 10 сигарет на день). Дві тисячі шістсот дев'ятнадцять (2619 пацієнтів) отримували CHAMPIX 1 мг двічі на день (титрували протягом першого тижня), 669 пацієнтів отримували бупропіон 150 мг двічі на день (також титрували) і 684 пацієнти отримували плацебо.
Порівняльні клінічні дослідження
Два однакові подвійні сліпі клінічні дослідження проспективно порівнювали ефективність CHAMPIX (1 мг двічі на день), пролонгованого вивільнення бупропіону (150 мг двічі на день) та плацебо при відмові від куріння. У цих 52-тижневих дослідженнях пацієнти отримували лікування протягом 12 тижнів, а потім 40-тижневий етап без лікування.
Первинною кінцевою точкою в цих двох дослідженнях було число пацієнтів, які протягом 9 тижнів постійно залишалися без куріння (4-тижневий показник безперервної відмови, 4W-CQR) на 9-12 тижнях, що підтверджується тестом на видихуваний окис вуглецю (CO). Щодо первинної кінцевої точки, CHAMPIX продемонстрував статистично кращі результати, ніж бупропіон та плацебо.
Після 40 тижнів без лікування ключовою вторинною кінцевою точкою для обох досліджень був коефіцієнт безперервної абстиненції (CA) на 52 тижні. CA визначали як частку пацієнтів, які отримували лікування серед усіх тих, хто не курив (навіть жодної сигаретної палички) з 9 по 52 тиждень і які не перевищували CO у видихуваному повітрі> 10 ppm. Дані про 4W-CQR (9-12 тижнів) та частку CA (9-12 тижнів) з досліджень 1 та 2 зведені в наступній таблиці:
Дослідження 1 (n = 1022)
Дослідження 2 (n = 1023)
Співвідношення шансів CHAMPIX проти плацебо
Почуття ненормального і
Вбивчі думки б
Суїцидальна поведінка b
Думки про самогубство b
Закінчив самогубство b
Складений цільовий показник AE NPS з сильною інтенсивністю n (%)
AE, несприятлива подія; і ступінь = AE сильної інтенсивності; b Оцінка = AE з помірною та важкою інтенсивністю; NRT = нікотинова замісна терапія у формі пластиру
У психіатричній когорті було зареєстровано більше подій у кожній групі лікування, ніж у не психіатричній когорті, і частота подій у складі комбінованої мішені була вищою для кожної з активних методів терапії, ніж для плацебо. Однак використання вареникліну, бупропіону та NRT у психіатричній когорті не асоціювалось із суттєво підвищеним ризиком побічних ефектів NPS у складі первинної кінцевої точки порівняно з плацебо (95% ДІ включав нуль).
У психіатричній когорті відсоток пацієнтів із суїцидальними намірами або суїцидальною поведінкою, заснованими на шкалі тяжкості суїцидальної інтенсивності Колумбії (C-SSRS), був однаковим як у групах варенікліну, так і в плацебо як під час лікування, так і під час нетерапевтичного спостереження, як показано в таблиці нижче.:
Психіатрична когорта N = 4074
Варениклін
N = 1026 n (%)
Бупропіон
N = 1017 n (%)
NRT
N = 1016 n (%)
Плацебо
N = 1015 n (%)
Під час терапії
Кількість оцінюваних осіб
Протягом періоду моніторингу
Кількість оцінюваних осіб
NRT = Нікотинова замісна терапія у формі пластиру
У психіатричній когорті не було закінченого самогубства.
Побічні ефекти, про які найчастіше повідомляли у пацієнтів, які отримували вареніклін у цьому дослідженні, були подібними до тих, що спостерігались у передреєстраційних дослідженнях.
В обох когортах суб'єкти, які отримували вареніклін, продемонстрували статистичну перевагу підтвердженої СО абстиненції протягом 9-12 тижнів та 9-24 тижнів у порівнянні з пацієнтами, які отримували бупропіон, нікотиновий пластир або плацебо (див. Таблицю нижче).
Ключові результати ефективності зведені в наступній таблиці:
Непсихіатрична когорта
Психіатрична когорта
CA 9-12 н/н (%)
Порівняння терапії: Співвідношення ймовірностей (95% ДІ), значення p
Вареніклін проти плацебо
4,00 (3,20; 5,00), P # (RR - коефіцієнт ризику; 95% ДІ)
* З цих пацієнтів один пацієнт повідомляв про суїцидальну поведінку в кожній групі лікування
** Пацієнти з подіями протягом 30 днів після лікування; % не враховуються у дослідженні
# RR при частоті захворюваності 100 пацієнтських років
Для оцінки нервово-психічної безпеки варенікліну було проведено мета-аналіз 18 подвійних сліпих, плацебо-контрольованих клінічних випробувань. Ці випробування включали 5 описаних вище випробувань, які використовували шкалу оцінки C-SSRS, і загалом 8521 пацієнт (5072 варенікліни, 3449 плацебо), у деяких з них були психічні розлади. Результати показали подібну частоту поєднаних нервово-психічних побічних явищ, крім розладів сну, у пацієнтів, які отримували варениклін, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо з коефіцієнтом ризику (RR) 1,01 (95% ДІ: 0,89 - 1,15). Дані, зібрані з цих 18 клінічних випробувань, показали подібну частоту виникнення кожної категорії психічних подій у пацієнтів, які отримували лікування варенікліном, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У наведеній нижче таблиці описані найчастіше (≥ 1%) зареєстровані категорії побічних явищ, пов’язаних з психіатричною безпекою, крім розладів сну.
Психіатричні побічні явища, що спостерігаються у ≥ 1% пацієнтів за сукупними даними 18 клінічних випробувань:
Варениклін (N = 5072)
Плацебо (N = 3,449)
Тривожні розлади та симптоми
Депресивні розлади та коливання
Порушення настрою та коливання NEC *
* Не класифіковано в інших місцях (NEC)
Кількість (відсоток) відповідає кількості пацієнтів, які повідомили про появу події
У чотирьох спостережних дослідженнях, у кожному з яких в модифікованих аналізах брали участь від 10 000 до 30 000 споживачів варенікліну, порівнювали ризик серйозних нервово-психічних подій, включаючи госпіталізацію через нервово-психічні події, та летальних та нелетальних самопошкоджень у пацієнтів, які отримували вареніклін, порівняно з пацієнтами, яким призначили нікотин замісна терапія NRT - нікотинова замісна терапія) або бупропіон. Усі дослідження були ретроспективними когортними дослідженнями та включали пацієнтів із психіатричним анамнезом або без нього. У всіх дослідженнях використовувались статистичні методи для контролю супутніх факторів, включаючи преференційне призначення варенікліну здоровим пацієнтам, хоча існує ймовірність наявності залишкових факторів.
У двох дослідженнях не виявлено різниці в ризику госпіталізації через нервово-психічні події між споживачами варенікліну та нікотиновими пластирами (коефіцієнт ризику [HR4) 1,14; 95% довірчий інтервал [ДІ]: 0,56 - 2,34 у першому дослідженні та 0,76; 95% ДІ: 0,40 - 1,46 у другому дослідженні). Можливість розпізнавати відмінності між двома дослідженнями була обмеженою. Третє дослідження не виявило різниці у ризику психічних побічних явищ, діагностованих під час екстреної медичної допомоги або госпіталізації до лікарні між споживачами вареникліну та бупропіону (HR 0,85; 95% ДІ: 0,55 - 1,30). На основі постмаркетингових звітів, бупропіон може асоціюватися з нервово-психічними побічними явищами.
Четверте дослідження не підтвердило підвищений ризик летального чи нелетального самоушкодження (HR 0,88; 95% ДІ: 0,52 - 1,49) у пацієнтів, яким призначали вареніклін, порівняно з пацієнтами, яким призначали нікотинову замісну терапію (NRT). Терапія). Захворюваність на самогубства була рідкісною протягом трьох місяців після початку лікування будь-якими ліками (два з 31 260 споживачів варенікліну та шість із 81 545 споживачів нікотинової замісної терапії).
Когортне дослідження вагітності
У когортному дослідженні порівнювали дітей, які потрапляли під дію CHAMPIX внутрішньоутробно (N = 335), з дітьми, народженими від матерів, які палили під час вагітності (N = 78 412), і з дітьми, народженими від некурящих (N = 806 438). У цьому дослідженні у дітей, що зазнали дії CHAMPIX внутрішньоутробно, рівень вроджених вад розвитку (3,6% проти 4,3%), мертвонародження (0,3% проти 0,5%) порівняно з дітьми, народженими від матерів, які палили під час вагітності.), Передчасні пологи (7,5% проти 7,9%), невеликих розмірів через термін вагітності (12,5% проти 17,1%) та передчасний розрив мембрани (3,6% проти 5,4%).
5.2 Фармакокінетичні властивості
Пікові концентрації варенікліну в плазмі зазвичай досягаються протягом 3-4 годин після перорального прийому. Після багаторазового прийому всередину здоровим добровольцям стаціонарний стан досягався протягом 4 днів. Після перорального прийому абсорбція практично завершена з високою системною доступністю. На пероральну біодоступність варенікліну не впливає їжа або щоденне введення.
Варениклін проникає в тканини, включаючи мозок. Явний об'єм розподілу в рівноважному стані становив у середньому 415 літрів (% CV = 50). Вареніклін погано зв’язується з білками плазми крові (≤ 20%), незалежно від віку та функції нирок. У гризунів варениклін проникає через плаценту і виводиться з грудним молоком.
Вареніклін метаболізується мінімально, 92% виводиться у незміненому вигляді із сечею, менше 10% у вигляді метаболітів. Невелика кількість метаболітів у сечі включає
N-карбамоїлглюкуронід варенікліну та гідроксивареніклін. У кров’яному руслі варениклін становить 91% речовини, пов’язаної з наркотиками. Незначна кількість циркулюючих метаболітів включає N-карбамоїлглюкуронід варенікліну та N-глюкозил вареніклін.
Дослідження in vitro демонструють, що вареніклін не пригнічує ферменти цитохрому P450 (IC50> 6400 нг/мл). Ферментами Р450, протестованими для інгібування, були: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4/5. Також було показано, що вареніклін в гепатоцитах людини не індукує активність цитохрому P450 ферментів 1A2 та 3A4 in vitro. Тому вареніклін навряд чи змінить фармакокінетику речовин, які в основному метаболізуються ферментами цитохрому Р450.
Період напіввиведення варенікліну становить приблизно 24 години. Ниркова елімінація відбувається головним чином шляхом клубочкової фільтрації, поряд з активною канальцевою секрецією з використанням органічного катіонного носія, OCT2 (див. Розділ 4.5).
Вареніклін демонструє лінійну кінетику при введенні у вигляді одноразової дози (0,1 мг до 3 мг) або при повторних дозах від 1 мг до 3 мг на день.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів
Як було показано в конкретних фармакокінетичних дослідженнях та популяційних фармакокінетичних аналізах, клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці варенікліну щодо віку, раси, статі, куріння та супутнього прийому інших препаратів немає.
Порушення функції печінки
Оскільки вареніклін не суттєво метаболізується в печінці, фармакокінетика варенікліну не повинна впливати на пацієнтів із порушеннями функції печінки (див. Розділ 4.2).
Порушення функції нирок
Фармакокінетика варенікліну не змінилася у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (розрахунковий кліренс креатиніну> 50 мл/хв та ≤ 80 мл/хв). У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв та ≤ 50 мл/хв) експозиція варенікліну збільшилась у 1,5 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (розрахунковий кліренс креатиніну> 80 мл/хв). У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (розрахунковий кліренс креатиніну 55 кг, обстежений AUC (0-24), вони були порівнянні з тими, що спостерігались у дорослого населення при тій же дозі. У дозі 0,5 мг двічі на день, у стаціонарному стані щоденний вплив варенікліну в середньому був вищим (приблизно на 40%) у підлітків з вагою ≤ 55 кг порівняно з тим, що спостерігався у дорослого населення. Ефективність та безпека у педіатричної популяції до 18 років не встановлені, і їх не можна дозувати рекомендації (див. розділ 4.2).
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності, фертильності та розвитку ембріо-плода. У щурів-самців, яким протягом 2 років давали варениклін, спостерігали дозозалежне збільшення гіберноми (пухлини, отриманої з коричневої жирової тканини). У нащадків вагітних самок щурів, які отримували варениклін, спостерігалося зниження фертильності та збільшення реакції тривоги на звуковий стимул (див. Розділ 4.6). Ці ефекти спостерігались лише при експозиції, яка вважається достатньою, ніж максимальна експозиція для людей, що вказує на незначну значимість для клінічного застосування. Доклінічні дані свідчать про те, що варениклін має потенціюючі властивості, хоча він слабший за нікотин. У клінічних випробуваннях на людях варениклін показав низький потенціал зловживання.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
мікрокристалічна целюлоза дикальцій фосфат безводний кроскармелоза натрій колоїдний діоксид кремнію безводний стеарат магнію Плівкове покриття
діоксид титану (E171) макрогол 400 індигокармін алюміній озеро (E132) триацетин