КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Тигацил 50 мг порошок для інфузійного розчину
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен флакон Tygacil по 5 мл містить 50 мг тигецикліну. Після приготування 10 мг тигецикліну міститься в 1 мл.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок для розчину для інфузій (порошок для інфузій). Помаранчевий пиріг або порошок.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Тигацил призначається дорослим та дітям віком від восьми років для лікування наступних інфекцій (див. Розділи 4.4 та 5.1):
- Складні інфекції шкіри та м'яких тканин (далі cSSTI), крім діабетичних стоп (див. Розділ 4.4).
- Ускладнені внутрішньочеревні інфекції (далі cIAI).
Тигацил слід застосовувати лише у тих випадках, коли інші альтернативні антибіотики не підходять (див. Розділи 4.4, 4.8 та 5.1).
Слід враховувати офіційні вказівки щодо належного використання антибактеріальних засобів.
4.2 Дозування та спосіб введення
Рекомендована доза для дорослих - це початкова доза 100 мг, а потім 50 мг кожні 12 годин протягом 5-14 днів.
Тривалість лікування повинна керуватися ступенем тяжкості інфекції, місцем зараження та клінічною реакцією пацієнта.
Діти та підлітки (у віці від 8 до 17 років)
Тігециклін слід застосовувати при лікуванні пацієнтів віком від 8 років лише після консультації з лікарем, що має відповідний досвід лікування інфекційних захворювань.
Діти віком від 8 до 15 років (3,3%) або з хірургічно очевидними множинними внутрішньочеревними абсцесами (11,4%). Також є обмежений досвід лікування пацієнтів із супутньою бактеріємією (5,6%). Тому при лікуванні цих пацієнтів рекомендується бути обережними.
Слід розглянути можливість застосування комбінованої антибактеріальної терапії, коли тигециклін вводять тяжкохворим з ІХВМ, які мають вторинну клінічно очевидну перфорацію кишечника, або пацієнтам із початковим сепсисом або септичним шоком (див. Розділ 4.8).
Вплив холестазу на фармакокінетику тигецикліну недостатньо встановлений. Екскреція з жовчовивідними шляхами становить приблизно 50% від загальної екскреції тигецикліну. Тому за пацієнтами з холестазом слід ретельно спостерігати.
При одночасному застосуванні тигецикліну з антикоагулянтами слід визначати протромбіновий час або інший відповідний антикоагулянтний тест у пацієнтів, які контролюються (див. Розділ 4.5).
Повідомлялося про псевдомембранозний коліт, що застосовується майже з усіма антибактеріальними препаратами, а ступінь його тяжкості може варіювати від легкого до небезпечного для життя. Тому важливо враховувати цей діагноз у пацієнтів, у яких розвивається діарея під час або після введення будь-якого антибактеріального засобу (див. Розділ 4.8).
Застосування тігецикліну може призвести до розростання нечутливих організмів, включаючи гриби. Під час лікування за пацієнтами слід ретельно спостерігати (див. Розділ 4.8).
Результати досліджень на щурах, які отримували тигециклін, показали зміну кольору кісток. Тигециклін може бути пов'язаний зі стійким зміною кольору у людей, коли він застосовується під час розвитку зубів (див. Розділ 4.8).
Клінічний досвід застосування тигецикліну у лікуванні інфекцій у педіатричних пацієнтів віком від 8 років дуже обмежений (див. Розділи 4.8 та 5.1). Як результат, його слід застосовувати дітям лише у тих клінічних ситуаціях, коли альтернативна антибактеріальна терапія відсутня.
Нудота та блювота є дуже поширеними побічними реакціями у дітей та підлітків (див. Розділ 4.8). Слід звернути увагу на можливе зневоднення. Педіатричним пацієнтам тигециклін бажано вводити у вигляді 60-хвилинної інфузії.
Як і у дорослих, часто спостерігається біль у животі у дітей. Біль у животі може свідчити про панкреатит. Якщо виникає панкреатит, лікування тигецикліном слід припинити.
Перед і регулярно під час лікування тигецикліном слід контролювати печінкові проби, параметри гемокоагуляції, гематологічні параметри, амілазу та ліпазу.
Тигацил не слід застосовувати дітям віком до 8 років через відсутність даних про безпеку та ефективність у цій віковій групі та через те, що тигециклін може бути пов'язаний із постійним зміною кольору зубів (див. Розділи 4.2 та 4.8).
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих.
Одночасне застосування тигецикліну та варфарину (разова доза 25 мг) здоровим суб’єктам призвело до зниження кліренсу R-варфарину та S-варфарину на 40% та 23% та збільшення AUC відповідно на 68% та 29%.
Механізм цих взаємодій ще не з’ясований. Наявні дані не свідчать про те, що ці взаємодії можуть призвести до значних змін у INR. Оскільки тигециклін може подовжувати протромбіновий час (PT) та активований частковий тромбопластиновий час (aPTT), при одночасному застосуванні тигецикліну та антикоагулянтів слід ретельно контролювати відповідні тести на згортання крові (див. Розділ 4.4). Варфарин не впливав на фармакокінетичний профіль тигецикліну.
Тигециклін не піддається значному метаболізму. Отже, вплив препаратів, які інгібують або індукують активність ізоформ CYP450, на кліренс тигецикліну не очікується. In vitro тигециклін не є ні конкурентним, ні незворотним інгібітором ферментів CYP450 (див. Розділ 5.2).
При застосуванні здоровим дорослим у рекомендованих дозах тигециклін не впливав на швидкість або ступінь всмоктування або кліренсу дигоксину (0,5 мг, а потім 0,25 мг на день). Дигоксин не впливав на фармакокінетичний профіль тигецикліну. Тому коригування дози не потрібне при одночасному застосуванні тигецикліну з дигоксином.
У дослідженнях in vitro не спостерігалося антагонізму між тигецикліном та іншими загальновживаними класами антибіотиків.
Одночасне застосування антибіотиків з оральними контрацептивами може знизити ефективність оральних контрацептивів.
На основі дослідження in vitro, тигециклін є субстратом P-gp. Одночасне застосування інгібіторів P-gp (наприклад, кетоконазолу або циклоспорину) або індукторів P-gp (наприклад, рифампіцину) може вплинути на фармакокінетику тигецикліну (див. Розділ 5.2).
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Немає даних про застосування тигецикліну вагітним жінкам, або вони обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий.
Як відомо для класу тетрациклінових антибіотиків, тигециклін може також спричинити формування постійних стоматологічних розладів (зміна кольору та пошкодження емалі) та уповільнити процес окостеніння у плодів, що зазнали дії препарату, в матці протягом другої половини вагітності та у дітей менше віком від восьми років. Це пов’язано з накопиченням у тканинах з високим вмістом кальцію та утворенням хелатних комплексів з кальцієм (див. Розділ 4.4). Тигециклін не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає лікування тигецикліном.
Невідомо, чи виводяться тигециклін/метаболіти в грудне молоко. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані у тварин свідчать про екскрецію тигецикліну/метаболітів у молоко (див. Розділ 5.3). Не можна виключати ризик для новонародженого/немовляти. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/утримання від терапії тигецикліном повинно прийматися з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі терапії для жінки.
Тигециклін не впливав на здатність до спаровування та фертильність у щурів при експозиції, що перевищувала 4,7-кратну добову дозу для людини на основі AUC. У самок щурів при експозиції, що перевищує 4,7 рази добової дози для людини на основі AUC, не спостерігалося впливу сполук на яєчники та естрольний цикл.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Може виникнути запаморочення, яке може вплинути на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами (див. Розділ 4.8).
4.8 Небажані ефекти
Огляд профілю безпеки
Загальна кількість пацієнтів з cSSTI та cIAI, які отримували тигециклін, у клінічних випробуваннях фаз 3 та 4 становила 2393.
У клінічних випробуваннях найпоширенішими гострими побічними реакціями, пов'язаними з наркотиками, були: оборотна нудота (21%) та блювота (13%). Зазвичай вони виникали рано (протягом 1 та 2 днів лікування) та, як правило, були легкими та середніми.
Побічні реакції, про які повідомляли при застосуванні тигецикліну, включаючи клінічні випробування та постмаркетинговий досвід, наведені в таблиці нижче:
Табличний перелік побічних реакцій
Streptococcus sp. крім S. pneumoniae S ≤0,25 мг/л та R> 0,5 мг/л
Enterococcus sp. S ≤0,25 мг/л і R> 0,5 мг/л
Enterobacteriaceae S ≤1 (^) мг/л та R> 2 мг/л
(^) Тигециклін знижує активність in vitro щодо Proteus, Providencia та Morganella sp.
Щодо анаеробних бактерій є клінічні докази ефективності проти полімікробних інтраабдомінальних інфекцій, проте не існує взаємозв'язку між значеннями MIC, фармакокінетичними/фармакодинамічними даними та клінічними результатами. Тому межі чутливості не встановлені. Слід зазначити, що розподіл MIC для бактероїдів та клостридій є широким і може включати значення вище 2 мг/л тигецикліну.
Існує обмежена кількість даних про клінічну ефективність тигецикліну на ентерококи. Однак у клінічних випробуваннях було показано, що полімікробні внутрішньочеревні інфекції відповідають на лікування тигецикліном.
Поширеність набутої резистентності може змінюватися для певних штамів залежно від географічних умов та часу, і необхідна місцева інформація про резистентність, особливо якщо лікуються важкі інфекції. Слід звернутися за порадою до фахівця, якщо місцеве поширення резистентності є таким, що застосування препарату є сумнівним принаймні при деяких типах інфекцій.
| Збудник |
| Зазвичай чутливі штами |
| Грампозитивні аероби Enterococcus spp. † Staphylococcus aureus * Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae * Група Streptococcus anginos * (включає S. anginosus, S. intermedius та S. constellatus) Streptococcus pyogenes * Стрептококи з групи Віріданс Грамнегативні аероби Citrobacter freundii * Citrobacter koseri Escherichia coli * Klebsiella oxytoca * Анаероби Clostridium perfringens † Peptostreptococcus sp. † Prevotella sp. |
| Збудник |
| Штами, де набута стійкість може бути проблемою |
| Грамнегативні аероби Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Klebsiella pneumoniae * Morganella morganii Proteus sp. Providencia sp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Анаероби група Bacteroides fragilis † |
| Організми з природною стійкістю |
| Грамнегативні аероби Синьогнійна паличка |
* позначає штами, активність яких вважається задовільно продемонстрованою в клінічних дослідженнях.
† Див. Розділ 5.1 Межі чутливості вище.
Електрофізіологічне дослідження серця
У рандомізованому, плацебо- та активно контрольованому перехресному дослідженні 46 здорових пацієнтів із чотирма руками, зосередженими на інтервалі QTc, не спостерігалося значного впливу на інтервал QTc після одноразової внутрішньовенної дози тигецикліну 50 мг або 200 мг
У відкритому багаторазовому дослідженні тигециклін (0,75; 1 або 1,25 мг/кг) вводили 39 дітям віком від 8 до 11 років із cIAI або cSSTI. Всі пацієнти отримували в/в. тигециклін мінімум від 3 днів поспіль до максимум 14 днів поспіль з можливістю переходу на пероральний антибіотик на день 4 або після нього.
Клінічне лікування було оцінено між 10 та 21 днем після останньої дози. Підсумок результатів клінічної відповіді у модифікованій популяції, що має намір лікувати (mITT), наведено в таблиці нижче.
| Клінічне лікування, популяція mITT | |||
| 0,75 мг/кг | 1 мг/кг | 1,25 мг/кг | |
| Індикація | н/н (%) | н/н (%) | н/н (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Гарненько | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
Наведені вище дані про ефективність слід розглядати з обережністю, оскільки у цьому дослідженні дозволено одночасне застосування інших антибіотиків. Крім того, слід враховувати невелику кількість пацієнтів.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Тигециклін вводять внутрішньовенно, а тому його біодоступність становить 100%.
Зв'язування тигецикліну з білками плазми крові in vitro коливалось приблизно від 71% до 89% при концентраціях, що спостерігались у клінічних дослідженнях (0,1-1,0 мкг/мл). Фармакокінетичні дослідження на тваринах та людях показали, що тигециклін легко розподіляється в тканинах.
У щурів, яким давали одну або кілька доз 14C-тигецикліну, радіоактивність була добре розподілена в більшості тканин. Найбільша загальна експозиція спостерігалась у кістковому мозку, слинних залозах, щитовидній залозі, селезінці та нирках. У людини об'єм розподілу тигецикліну в рівноважному стані становив у середньому 500-700 л (7-9 л/кг), що вказує на те, що він широко розподіляється за обсягом плазми і концентрується в тканинах.
Немає даних про те, чи тигециклін перетинає гематоенцефалічний бар’єр людини.
У клінічних фармакологічних дослідженнях із застосуванням терапевтичного режиму дозування 100 мг з подальшим введенням 50 мг кожні 12 годин стійкий Cmax тигецикліну в плазмі становив 866 ± 233 нг/мл для 30-хвилинних інфузій і 634 ± 97 нг/мл для 60- хвилинні настої.
AUC0-12h в стаціонарному стані становив 2349 ± 850 нг • год/мл.
В середньому, за оцінками, менше 20% тигецикліну метаболізується до виведення. У здорових добровольців чоловічої статі незмінений тигециклін був основним міченим 14С матеріалом, що міститься в сечі та фекаліях після введення 14С-тигецикліну, але також були присутні глюкуронід, N-ацетильований метаболіт та епімер тигецикліну.
Дослідження in vitro з мікросомами печінки людини свідчать про те, що тигециклін не інгібує шляхом конкурентного інгібуючого метаболізму, опосередкованого будь-якою з наступних 6 ізоформ цитохрому P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Крім того, тигециклін не продемонстрував залежності NADPH від інгібування CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A, що свідчить про відсутність інгібування на основі механізму цих ферментів CYP.
Повернення загальної радіоактивності у фекаліях та сечі після введення 14C-тигецикліну вказує на те, що 59% дози виводиться жовчним шляхом/фекалією, а 33% виводиться із сечею. Загалом, основним шляхом елімінації тигецикліну є жовчовиділення незміненого тигецикліну. Вторинними шляхами є глюкуронізація та ниркова екскреція незміненого тигецикліну.
Після внутрішньовенної інфузії загальний кліренс тигецикліну становить 24 л/год. Нирковий кліренс становить приблизно 13% від загального кліренсу. Тигециклін демонструє поліекспоненціальний курс елімінації з плазми із середнім кінцевим періодом напіввиведення 42 години після прийому багаторазових доз, хоча існує висока мінливість між індивідами.
Дослідження in vitro з клітинами Сако-2 показують, що тигециклін не інгібує потік дигоксину, і припускають, що тігециклін не є інгібітором P-глікопротеїну (P-gp). Ця інформація in vitro узгоджується з недостатнім впливом тигецикліну на кліренс дигоксину, який спостерігався у дослідженні взаємодії препаратів in vivo, описаному вище (див. Розділ 4.5).
Тигециклін - це субстрат P-gp, заснований на дослідженні in vitro з клітинною лінією, що експресує P-gp. Можливий внесок опосередкованого P-gp транспорту у природу тигецикліну in vivo невідомий. Одночасне застосування інгібіторів P-gp (наприклад, кетоконазолу або циклоспорину) або індуктора P-gp (наприклад, рифампіцину) може вплинути на фармакокінетику тигецикліну.
Спеціальні групи пацієнтів
Порушення функції печінки
Фармакокінетичний розподіл тигецикліну після одноразового прийому не змінювався у пацієнтів з легким порушенням функції печінки. Однак системний кліренс тигецикліну зменшився на 25 мг у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (ступінь В та С класів Чайлда та П'ю).
% та 55%, а біологічний період напіввиведення було продовжено на 23% та 43% (див. розділ 4.2).
Порушення функції нирок
Фармакокінетичний розподіл тигецикліну після одноразового прийому залишався незмінним у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну. Сумісні внутрішньовенні розчини включають: розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій, розчин глюкози 50 мг/мл (5%) для ін’єкція та розчин лактату Рінгера.
При введенні на плечі тристороннього півня сумісність тигецикліну, розведеного 0,9% розчином хлориду натрію для ін’єкцій, була продемонстрована з наступними препаратами або розчинами для розведення: амікацином, добутаміном, дофаміну хлоридом, гентаміцином, галоперидолом, розчином Рінгера з лактатом, фторид лідокаїну, лідокаїну хлорид норадреналін, піперацилін/тазобактам (містить ЕДТА), хлорид калію, пропофол, ранітидиній хлорид, теофілін та тобраміцин.