Затверджений текст рішення про передачу, ев. No: 2016/04891-TR та 2016/04892-TR
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Цітазоній 10 мг
Цітазоній 20 мг
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 10 мг тамоксифену у вигляді тамоксифен дигідрогенцитрату.
Кожна таблетка містить 20 мг тамоксифену у формі тамоксифен дигідрогенцитрату.
Допоміжна речовина з відомим ефектом
Кожна таблетка 10 мг містить 108,2 мг, а кожна таблетка 20 мг - 216,4 мг моногідрату лактози.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетки по 10 мг: білі або майже білі, круглі, плоскі таблетки зі скошеними краями, з тисненням «ZITA» з одного боку і однотонними з іншого.
Таблетки по 20 мг: білі або брудно-білі, круглі, плоскі таблетки зі скошеними краями, з тисненням на одній стороні з написом «ZT 20» і з іншим. Таблетку можна розділити на рівні дози.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Цітазоній призначений для:
- Лікування раку молочної залози.
- Лікування ановуляторного безпліддя.
4.2 Дозування та спосіб введення
• Рак молочної залози
Дорослі
Дорослі (включаючи людей похилого віку): Дози в діапазоні від 20 до 40 мг на добу вводяться або розділеними дозами двічі на день, або у вигляді одноразової дози один раз на день. На ранніх стадіях захворювання в даний час рекомендується проводити лікування принаймні 5 років. Оптимальна тривалість лікування тамоксифеном не встановлена.
• Ановуляторне безпліддя
Вагітність слід виключити до першого та кожного наступного циклу лікування.
У жінок з регулярними менструаціями, але з ановуляторними циклами, початковий цикл лікування складається з 20 мг щодня на другий, третій, четвертий та п’ятий дні менструального циклу. Якщо показники базової температури є незадовільними, або цервікальний слиз до овуляції свідчить про те, що початковий цикл був невдалим, протягом наступних менструальних циклів можуть проводитися додаткові цикли по 40 мг, а потім 80 мг на день.
У жінок, у яких немає регулярних місячних, початковий цикл лікування може розпочатися в будь-який час. Якщо жодних ознак овуляції не виявлено, подальший цикл лікування може розпочатися через 45 днів із збільшеною дозою, як описано вище. Якщо пацієнт реагує на менструальну терапію, наступний цикл лікування починається на другий день менструального циклу.
Застосування Зітазонію дітям не рекомендується, оскільки безпека та ефективність не встановлені (див. Розділи 5.1 та 5.2).
Для перорального застосування.
Цітазоній можна приймати з їжею або без їжі.
4.3 Протипоказання
· Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
· Зітазоній не можна застосовувати під час вагітності. Перед початком лікування раку молочної залози або безпліддя слід ретельно обстежити пацієнтів у передклімактеричному періоді, щоб виключити можливість вагітності (див. Також розділ 4.6).
· Лікування безпліддя: Пацієнти з особистим чи сімейним анамнезом із підтвердженими ідіопатичними венозними тромбоемболічними подіями або з відомим генетичним дефектом.
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
У деяких жінок у період менопаузи, які приймають Зітазоній від раку молочної залози, менструація пригнічується.
Повідомлялося про збільшення частоти змін ендометрію, включаючи гіперплазію, поліпи, рак та саркому матки (переважно змішані злоякісні пухлини Мюллера) при лікуванні цитазонієм. Механізм, що лежить в основі, невідомий, але може бути пов’язаний з естрогеном, а також ефектом цитазонію. Будь-який пацієнт, який приймає або раніше приймав Зітазоній і повідомляє про аномальні гінекологічні симптоми, особливо вагінальну кровотечу, нерегулярні менструації, вагінальні виділення та такі симптоми, як тазовий біль або тиск, повинен бути негайно обстежений.
Після лікування раку молочної залози тамоксифеном у клінічних випробуваннях повідомлялося про додаткові первинні пухлини в місцях, відмінних від ендометрію та другої молочної залози. Причинно-наслідковий зв’язок ще не встановлений, і клінічна значимість цих спостережень залишається незрозумілою.
Венозна тромбоемболія (ВТЕ)
· У здорових жінок, які приймали тамоксифен, ризик ВТЕ збільшився у 2–3 рази (див. Розділ 4.8).
· У хворих на рак молочної залози лікар, який призначає препарат, повинен отримати детальну історію хвороби з акцентом на особисту та сімейну історію ВТЕ. Якщо є ознаки протромботичного ризику, слід провести обстеження пацієнта на наявність тромбофільних факторів. Пацієнтам із позитивними результатами слід повідомляти про ризик тромбозів. Рішення застосовувати тамоксифен у цих пацієнтів повинно базуватися на загальній оцінці ризику для пацієнта. У деяких пацієнтів застосування тамоксифену в поєднанні з антикоагулянтною профілактикою може бути виправданим (див. Розділ 4.5).
· Ризик розвитку ВТЕ ще більше зростає при сильному ожирінні, старшому віці та інших факторах ризику розвитку ВТЕ. У всіх пацієнтів перед лікуванням тамоксифеном слід ретельно продумати ризики та переваги лікування. У пацієнтів з раком молочної залози ризик також збільшується при супутній хіміотерапії (див. Розділ 4.5). Довготривала антикоагулянтна профілактика може бути виправданою у деяких пацієнтів з раком молочної залози, які мають різні фактори ризику розвитку ВТЕ.
Експлуатація та нерухомість:
· У пацієнтів, які лікуються від безпліддя, прийом тамоксифену слід припинити принаймні за 6 тижнів до операції або тривалої нерухомості (якщо це можливо), а лікування слід відновити лише тоді, коли пацієнт повністю рухливий. У пацієнтів з раком молочної залози лікування тамоксифеном слід припинити лише в тому випадку, якщо ризик виникнення тромбозу, викликаного тамоксифеном, явно перевищує ризик, пов’язаний із припиненням лікування. Усі пацієнти повинні отримувати відповідні профілактичні заходи проти тромбозів, включаючи компресійні трикотажі для госпіталізації, раннє переміщення після операції, якщо це можливо, та антикоагулянтну терапію.
· Якщо у будь-якого пацієнта розвивається ВТЕ, лікування тамоксифеном слід негайно припинити та вжити відповідних антитромботичних заходів. У пацієнтів, які отримують лікування безпліддя, тамоксифен не слід відновлювати, якщо немає переконливих альтернативних пояснень тромботичної події. У пацієнтів, які приймають тамоксифен від раку молочної залози, рішення про перезапуск тамоксифену слід приймати з урахуванням загального ризику для пацієнта. У вибраних хворих на рак молочної залози продовження лікування тамоксифеном у поєднанні з антикоагулянтною профілактикою може бути виправданим.
· Всім пацієнтам слід давати вказівки проконсультуватися зі своїм лікарем, як тільки вони відчувають симптоми ВТЕ.
У неконтрольованому клінічному дослідженні у 28 дівчаток у віці 2-10 років із синдромом МакКуна-Олбрайта (MAS), які отримували 20 мг один раз на день протягом 12 місяців, середній об'єм матки збільшився через 6 місяців лікування та подвоївся до кінця лікування рік.навчання. Хоча цей висновок узгоджується з фармакодинамічними властивостями тамоксифену, причинно-наслідковий зв'язок не встановлений (див. Розділ 5.1).
Під час прийому ліків рекомендується уникати алкоголю.
У літературі повідомляється, що у суб'єктів із поганим метаболізмом CYP2D6 низький рівень ендоксифену, одного з найважливіших активних метаболітів тамоксифену в плазмі крові (див. Розділ 5.2). Одночасне застосування препаратів, що інгібують CYP2D6, може призвести до зниження концентрації активного метаболіту ендоксифену. Тому під час лікування тамоксифеном слід уникати сильних інгібіторів CYP2D6 (наприклад, пароксетин, флуоксетин, хінідин, синакальцет або бупропіон) (див. Розділи 4.5 та 5.2).
Кожна таблетка 10 мг містить 108,2 мг, а кожна таблетка 20 мг - 216,4 мг моногідрату лактози. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Лікування тамоксифеном у поєднанні з антикоагулянтами кумаринового типу може призвести до помітного посилення антикоагулянтного ефекту (тривалий протромбіновий час). Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта під час початку такого супутнього прийому.
Існує підвищений ризик тромбоемболічних подій, коли тамоксифен поєднується з цитостатиками для лікування раку молочної залози (див. Також розділи 4.4 та 4.8). Через підвищений ризик розвитку ВТЕ у цих пацієнтів слід розглянути можливість профілактики тромбозів під час супутнього лікування хіміотерапією.
Застосування тамоксифену в поєднанні з анастрозолом як ад'ювантної терапії не виявило підвищеної ефективності порівняно з окремим тамоксифеном.
Оскільки тамоксифен та його основні метаболіти (N-деметалтамоксифен та 4-гідрокситамоксифен) метаболізуються ферментами цитохрому P450 CYP3A4, рекомендується обережність при одночасному застосуванні з такими препаратами, як рифампіцин, які індукують цей фермент, оскільки рівень тамоксифену може бути знижений. Клінічне значення такого зменшення невідоме.
У літературі повідомляється про фармакокінетичну взаємодію з інгібіторами CYP2D6, яка спричиняє 65-75% зниження рівня плазми однієї з найбільш активних лікарських форм, тобто. ендоксифен. У деяких дослідженнях повідомлялося про зниження ефективності тамоксифену при одночасному застосуванні деяких антидепресантів СІЗЗС (наприклад, пароксетину). Оскільки не можна виключати зменшення ефекту тамоксифену, слід уникати одночасного прийому з сильними інгібіторами CYP2D6 (наприклад, пароксетином, флуоксетином, хінідином, синакальцетом або бупропіоном) (див. Розділи 4.4 та 5.2).
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Тамоксифен не можна застосовувати під час вагітності. Повідомлялося про декілька випадків викиднів, вроджених вад розвитку та загибелі плода після прийому жінками тамоксифену, хоча причинно-наслідкові зв’язки не встановлені.
Дослідження репродуктивної токсичності у щурів, кроликів та мавп не показали тератогенного потенціалу.
На моделях грибкової репродуктивної системи гризунів тамоксифен асоціюється зі змінами, подібними до змін, спричинених естрадіолом, етинілестрадіолом, кломіфеном та діетилстильбоестролом (DES). Хоча клінічне значення цих змін невідоме, деякі з них, зокрема вагінальний аденоз, подібні до таких у молодих жінок, які піддавалися ДЕВ внутрішньоутробно і які мають ризик розвитку від 1 до 1000 пацієнтів з раком піхви або шийки матки.
Лише незначна кількість вагітних жінок зазнавала впливу тамоксифену. Після такого впливу не повідомлялося, що у молодих жінок, що зазнали внутрішнього внутрішньоутробного лікування тамоксифеном, у молодих жінок, що спричиняють тамоксифен, внутрішньоутробний піхвовий аденоз або клароцелюлярна карцинома піхви або шийки матки.
Жінкам слід доручити не завагітніти під час прийому "Зітазонії" та застосовувати бар'єр або інший негормональний метод контрацепції, якщо вони сексуально активні. Перш ніж розпочати лікування, пацієнти в пременопаузі повинні бути ретельно обстежені, щоб виключити вагітність. Жінки повинні бути проінформовані про потенційний ризик для плода, якщо вони завагітніють під час прийому Zitazonia або протягом двох місяців після припинення лікування.
Невідомо, чи виводиться цитазоній у грудне молоко, і тому препарат не рекомендується застосовувати під час годування груддю. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення прийому Зітазонії повинно враховувати важливість ліків для матері.
Тамоксифен не викликає безпліддя, навіть якщо менструальний цикл нерегулярний. Вплив на репродуктивну функцію очікується завдяки антиестрогенним властивостям препарату. У дослідженнях фертильності на щурах та тератологічних дослідженнях на кроликах спостерігали меншу частоту ембріональної імплантації та більшу частоту загибелі плода або затримки росту внутрішньоутробно.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Жодних досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилось.
Порушення зору часто спостерігались при застосуванні тамоксифену, тому рекомендується бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами.
4.8 Небажані ефекти
Побічні реакції класифікувались за частотними рубриками, використовуючи наступні умови:
Дуже часто (≥ 1/10); загальні (≥ 1/100 до 99%).
Метаболізм відбувається шляхом гідроксилювання, деметилювання та кон’югації, утворюючи кілька метаболітів, що мають подібний фармакологічний профіль з вихідною сполукою і, отже, сприяють терапевтичному ефекту. Тамоксифен метаболізується головним чином через CYP3A4 до N-деметальтамоксифену, який далі метаболізується CYP2D6 до іншого активного метаболіту ендоксифену. У пацієнтів, у яких відсутній фермент CYP2D6, концентрація ендоксифену приблизно на 75% нижча, ніж у пацієнтів із нормальною активністю CYP2D6. Введення потужних інгібіторів CYP2D6 знижує рівень циркулюючого ендоксифену в крові подібним чином.
Виведення відбувається переважно з калом, а період напіввиведення лише для препарату становить приблизно сім днів, тоді як для N-деметилтамоксифену основним метаболітом, що циркулює, є період напіввиведення 14 днів.
У клінічному дослідженні, в якому дівчата віком від 2 до 10 років із синдромом МакКуна-Олбрайта (MAS) отримували 20 мг тамоксифену один раз на день протягом 12 місяців, спостерігалося вікове зменшення кліренсу та збільшення експозиції (AUC), (зі значеннями до 50% вищими у наймолодших пацієнтів) порівняно з дорослими.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Тамоксифен не виявляв мутагенних ефектів у ряді тестів на мутагенність in vitro та in vivo. Тамоксифен був генотоксичним в деяких тестах генотоксичності in vitro та in vivo на гризунів. У довгострокових дослідженнях повідомлялося про пухлини статевих залоз у мишей та пухлини печінки у щурів, які отримували тамоксифен. Клінічна значимість цих висновків не встановлена.