предметів

Ця стаття оновлена

вірус

реферат

У цьому дослідженні досліджується прогностичне значення вірусу папіломи людини (ВПЛ) у пацієнтів з локально розвиненою орофарингеально-плоскоклітинною карциномою (SCC), яка лікується переважно хірургічним шляхом або остаточною променевою терапією.

методи:

Сто дев'яносто вісім пацієнтів із ССС 3/4 стадії спостерігались з приводу рецидивів у будь-якій формі або смерті з будь-якої причини між 1 і 235 місяцями після встановлення діагнозу. Статус ВПЛ визначали за допомогою імуногістохімічної ПЛР-ПЛР в реальному часі, спрямованої на Е6 ЕР6/p16. Детермінанти ризику рецидивів та смертності моделювались за допомогою регресії Кокса з цензурою в наступних термінах.

результати:

Сорок два відсотки ракових захворювань були ВПЛ-позитивними (87% типу 16). ВПЛ прогнозував локо-регіональний контроль, виживання без подій та загальну виживаність у багатофакторному аналізі. У хірургічному втручанні з ад’ювантною променевою терапією (n = 110), остаточною променевою терапією (n = 24) та остаточною променевою терапією з хіміотерапевтичними (n = 47) групами пацієнти з ВПЛ-позитивним раком мали на третину або менше шансів мати локомотив. - регіональний рецидив, подія або смерть з будь-якої причини, як у пацієнтів з ВПЛ-негативними пухлинами після корекції віку, статі, ступеня пухлини, стадії AJCC та первинного місця. 14 пацієнтів, які отримували хірургічне втручання, вважали занадто малою для багатовимірного аналізу.

висновок:

ВПЛ прогнозує кращий результат при раку ротоглоткової вени, який лікується хірургічним шляхом та допоміжною променевою терапією, а також остаточною променевою терапією ± хіміотерапією.

Головний

В даний час визнано, що вірус папіломи людини (ВПЛ) є етіологічним агентом до 60% орофарингеально-плоскоклітинних карцином (SCC) (Gillison et al., 2000; Vidal and Gillison, 2008), і нещодавні публікації повідомляли про те, що захворюваність раку, індукованого ВПЛ ротоглотки (Frisch et al., 2000; Hammarstedt et al., 2006; Hong et al, 2010c). Наші дослідження та інші показали, що ВПЛ-позитивна підгрупа раку є біологічно відмінною (Andl et al., 1998; Li et al., 2003a; Weinberger et al., 2006; Fakhry et al., 2008; Vidal and Gillison, 2008; al, 2009; Sedaghat et al., 2009; Hong et al., 2010a, 2010b). Найбільш помітною була асоціація ВПЛ із сприятливим клінічним результатом.

Променева терапія відіграє важливу роль у лікуванні раку ротоглотки або як остаточна терапія, або як допоміжна терапія після операції. Змінене фракціонування та супутня хіміотерапія були розроблені для максимізації контролю над захворюваннями (Pignon et al., 2000; Bourhis et al., 2006). Недавні дослідження показали, що сприятливий прогноз, пов’язаний з ВПЛ, пов’язаний з кращою реакцією на променеву терапію, яка застосовується або окремо (Lassen et al, 2009; Sedaghat et al, 2009), або в поєднанні з хіміотерапією (Kumar et al, 2007; Fakhry et al., 2007; al, 2008). Однак існують обмежені дані про взаємозв'язок статусу ВПЛ із результатом орофарингеальної карциноми, яка лікується з або без ад'ювантної променевої терапії (Licitra et al, 2006; Fischer et al, 2008, 2010).

Статус ВПЛ все частіше використовується для лікування орофарингеального ССС (Shoushtari et al, 2010). У цьому дослідженні вивчається вплив ВПЛ на результати після операції з ад’ювантною променевою терапією або з остаточною променевою терапією (з хіміотерапією або без неї) у великій серії місцево прогресованих орофарингеальних ССС з тієї ж географічної області.

Матеріали і методи

Навчання населення

Обстеження було проведено 202 пацієнтам із запаленням ротоглотки SCC 3 та 4 стадії AJCC, які проходили лікування в лікарнях Сіднея, Австралія, з 1987 по 2006 рік. Один сорок шість випадків надійшов з лікарні Королівського принца Альфреда. Неможливо визначити статус вірусу папіломи людини у двох пацієнтів (71-річний чоловік із СКС 3 стадії, який отримував остаточну променеву терапію, та 46-річний чоловік із 4 стадією ШОЗ 4 ротоглотки 4 стадії, який отримував остаточну променеву терапію і супутньої терапії). хіміотерапія), а у двох пацієнтів не було достатніх даних про спостереження (46-річний чоловік із СКС 4 та 4-річний чоловік із СКЦ 4) та вибуття 198 пацієнтів. Дослідження було схвалено Службою охорони здоров’я Південно-Західного району (Протоколи X05-0308, CH62/6/2006-041, 2006/055). Більшість демографічних та клініко-патологічних даних були отримані з бази даних головного центру Сіднею та Інституту раку шиї в лікарні Королівського принца Альфреда, яка охоплює період дослідження. Для перевірки та введення відсутніх даних використовувались бази даних радіаційної онкології та бази даних анатомічної патології та лікарняні.

За пацієнтами спостерігали за випадком, який визначався як рецидив у будь-якій формі або смерть з будь-якої причини, між 1 і 235 (медіана 26) місяців після діагностики. Пацієнти, у яких не було події до закінчення спостереження, були відомі як живі та мали рецидив на той момент.

Лабораторні дослідження

Статус раку ВПЛ

Статистичний аналіз

Взаємозв'язок між статусом ВПЛ та клініко-патологічними характеристиками оцінювали за допомогою двостороннього t-критерію для безперервної змінної вікової категорії та тестів хі-квадрат для категоріальних змінних. Для порівняння характеристик пацієнтів у чотирьох групах лікування використовували односторонній дисперсійний аналіз та тести хі-квадрат. ад’ювантна хірургічна променева терапія; остаточна сама променева терапія; і остаточна променева терапія з хіміотерапією.

Аналізи виживання проводились на основі результатів локомогіональних рецидивів, виживання без подій та загальної виживаності з часом до кожного результату, розрахованим з дати діагностики. Подія визначалася як повторення у будь-якій формі або смерть з будь-якої причини, враховуючи лише першу подію. Пацієнти без подій були піддані цензурі під час останнього спостереження. Однозначні асоціації між статусом ВПЛ та часом до локально-регіонального рецидиву, події чи смерті з будь-якої причини були узагальнені для всіх пацієнтів та окремо для кожної групи лікування, використовуючи моделі пропорційних ризиків Кокса. Некориговані криві виживання були отримані з використанням оцінок Каплана-Мейєра.

Загальні багатовимірні моделі виживання були побудовані для включення статусу ВПЛ та інших відомих або потенційних корелятів результату: віку, статі, ступеня пухлини, стадії AJCC, первинного місця та методу лікування. Багатофакторні моделі виживання були побудовані окремо для трьох груп рентгенотерапії, коригуючи статус ВПЛ, вік, стать, ступінь пухлини, стадію AJCC та первинний сайт, де це було можливо. Багатофакторний аналіз не проводили в одній хірургічній групі через невелику кількість (14).

Ми оцінили, чи змінюється ефект ВПЛ залежно від типу лікування, використовуючи умови взаємодії між статусом ВПЛ та лікуванням (класифікуються як ад'ювантна хірургічна терапія, остаточна променева терапія хіміотерапією та остаточна променева терапія) та коригування за віком, ступенем пухлини, стадії та ділянки пухлини, щоб уникнути потенційних проблем із застійними явищами через невеликі кількості. Скориговані криві виживання відповідно до статусу ВПЛ та лікування були отримані для трьох груп лікування за допомогою регресійних моделей Кокса, знову коригуючи лише вік, ступінь пухлини, стадію та локалізацію. Усі аналізи проводились із використанням системи SAS для Windows (SAS Institute, Cary, NC, USA) та Stata Statistics Software (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

результат

Статус та тип розподілу ВПЛ

Сорок два відсотки (83 із 198) раку були позитивними на ВПЛ. Вірус папіломи людини типу 16 становив 87% (72 із 83) випадків ВПЛ-позитивних. Вірус папіломи людини типів 35 і 18 був найпоширенішим типом ВПЛ. П'ять позитивних видів ВПЛ типу 16 також містили другий тип ВПЛ (два по 35, по одному 33, 39 і 56). Двадцять один (11%) раків тестував ДНК ВПЛ позитивно/p16 негативно, а три (2%) раки були ДНК ВПЛ негативно/p16 позитивно (Додаткова таблиця 1). 21 ВПЛ-позитивні/p16-негативні зразки були включені до ВПЛ-негативної групи, оскільки молекулярні та фенотипові характеристики цієї групи подібні до ВПЛ-негативних/p16-негативних пухлин (наші неопубліковані дані, Smeets et al, 2007 Weinberger et al ., 2009). Троє пацієнтів із ВПЛ-негативним/p16-позитивним раком були виключені з подальших аналізів, оскільки не було відомо, чи були вони індуковані невизначуваним аналізом типу ВПЛ, чи були ВПЛ-негативними (р16, регульований шляхом, не пов'язаним з ВПЛ). Аналізу було замало. Таким чином, загальна кількість ракових захворювань в остаточному аналізі становила 195.

Характеристики пацієнтів узагальнені в таблиці 1. Порівняно з пацієнтами з ВПЛ-негативним раком, пацієнти з ВПЛ-позитивним раком були молодшими (середній вік 54,4 проти 62,6 років, Р

Ймовірність того, що ( A ) залишається без місцево-регіональних рецидивів, ( B ) виживання без подій та ( C. ) загальна виживаність за статусом ВПЛ та типом променевої терапії з урахуванням віку, ступеня пухлини, стадії та місця.

Повнорозмірне зображення

У 99 випадках брали участь дев'ять з 14 (64%) пацієнтів, які отримували лише хірургічне втручання, 48 із 110 пацієнтів (44%), які отримували хірургічну та ад'ювантну променеву терапію, 16 з 24 (67%) пацієнтів, які отримували лише остаточну радіотерапію. та 26 із 47 (55%) пацієнтів, які отримували остаточну променеву терапію та хіміотерапію. Однофакторний аналіз даних усіх пацієнтів показав, що пацієнти з ВПЛ-позитивним раком мали менше шансів виникнути, ніж пацієнти з ВПЛ-негативними пухлинами (табл. 3). Це співвідношення залишалось скоригованим з урахуванням віку, статі, ступеня, стадії, первинного місця в ротоглотці та типу лікування (HR = 0,23; 95% ДІ: 0,14-0,39).

Існує мало доказів того, що вплив ВПЛ на виживання без подій змінювався залежно від групи лікування (рис. 1В); P = 0,4 для взаємодії між статусом ВПЛ та обробленою групою в модифікованому аналізі. Після коригування за віком, ступенем пухлини та стадією ризик розвитку події, пов’язаної з ВПЛ-позитивним раком, становив приблизно одну п’яту (HR = 0,19; 95% ДІ: 0, 08–0, 40) порівняно з ВПЛ-негативними раками хірургічне втручання з допоміжним випромінюванням. терапевтична група, приблизно одна-сім (ЧСС = 0,14; 95% ДІ: 0,02-0,54) у групі з остаточною променевою терапією і приблизно одна третина (ЧСС = 0,36; 95% ДІ: 0, 14 –0, 85 ) при остаточному опроміненні хіміотерапевтичною групою (табл. 3).

82 смерті з будь-якої причини включали сім з 14 пацієнтів (50%), які отримували хірургічне втручання, 38 із 110 пацієнтів (35%), які пройшли ад'ювантну променеву терапію, 13 з 24 пацієнтів (54%), які отримали остаточну радіотерапію, 47 пацієнтів (51%), які отримували остаточну променеву терапію з хіміотерапією. Однофакторний аналіз даних усіх пацієнтів показав, що пацієнти з ВПЧ-позитивним раком рідше помирають від будь-якої причини, ніж пацієнти з ВПЧ-негативним раком (табл. 3). Це співвідношення залишалось скоригованим з урахуванням віку, статі, ступеня, стадії, первинного місця в ротоглотці та типу лікування (HR = 0,24, 95% ДІ: 0, 13–0, 42).

Було небагато доказів того, що вплив ВПЛ на загальну виживаність варіювався залежно від групи лікування (рис. 1С); P = 0,3 для взаємодії між статусом ВПЛ та обробленою групою в модифікованому аналізі. Після коригування за віком, ступенем пухлини та стадією ризик смерті від будь-якої причини, пов’язаної з ВПЛ-позитивним раком, становив майже одну десяту в порівнянні з ВПЛ-негативними раками (HR = 0,1, 95% ДІ: 0, 04–0, 28). При хірургічному втручанні з групою ад'ювантної променевої терапії майже одна десята (ЧСС = 0,11; 95% ДІ: 0, 01–0, 52) у групі остаточної променевої терапії та приблизно одна третина (ЧСС = 0,37; 95% ДІ: 0, 13–0, 90) остаточної променевої терапії за хіміотерапевтичною групою (табл. 3).

Вплив клінічних змінних

На основі багатоваріантних аналізів усіх пацієнтів, що змінюють статус ВПЛ, тип лікування був єдиною клінічною характеристикою, яка показала зв'язок з локоморегіональними рецидивами (Р = 0,06), із групою найнижчого ризику для хірургічної та ад'ювантної радіотерапії. місцевий рецидив та група найвищого ризику лише для хірургічного втручання.

Багатофакторні провісники виживання без подій були визначені як стадія (P = 0, 0001), місце раку (P = 0,04) та тип лікування (P = 0 0003) після корекції статусу ВПЛ. Більш слабкі результати спостерігались у пацієнтів 4 стадії, онкологічних хворих у місцях, відмінних від мигдалин, та пацієнтів, які отримували лише операцію.

Після корекції щодо статусу ВПЛ клінічні характеристики, що свідчать про асоціацію із загальною виживаністю, були визначені як стадія (P 0, 3 у кожному випадку).

обговорення

Недавні дослідження показують, що сприятливий результат, пов'язаний з ВПЛ при раку тканини ротоглотки, зумовлений підвищеною чутливістю вірусного раку до променевої терапії або хіміотерапії (Fakhry et al., 2008; Kumar et al., 2008; Lassen et al, 2009; та ін., 2009;, 2009). Дані про пацієнтів, які лікуються переважно хірургічним шляхом (з або без ад'ювантної променевої терапії), обмежені, але нещодавно повідомляється про переваги виживання у пацієнтів з ВПЛ-позитивним раком (Licitra et al, 2006; Fischer et al, 2010). Отримані нами дані вказують на те, що статус ВПЛ є сильним предиктором рецидивів локоморегіональних захворювань та виживання у пацієнтів, які отримували або ад’ювантну променеву хірургію, або консервацію органів із застосуванням остаточної радіотерапії з хіміотерапією або без неї. Докази того, що вплив ВПЛ на результат при раку ротоглотки не залежить від лікування, не суперечать теоріям про те, що ВПЛ-позитивний рак є більш радіочутливим, ніж ВПЛ-негативний рак, а навпаки, припускає, що інші фактори, включаючи імунний нагляд за пухлиною, специфічною для вірусу антигени та дефіцитний рак на місцях (Mellin et al., 2000; Lindel et al., 2001) можуть відігравати важливу роль.

Очевидно, нижчі показники HR для результатів ВПЛ-позитивного раку порівняно з ВПЧ-негативним раком у кінцевій групі рентгенотерапії лише в кінцевій групі радіотерапії з групою хіміотерапії були несподіваними. Однак широкі показники HR для HR та високі значення P для взаємодії базуються на цій різниці через невизначеність. Крім того, ми не можемо виключити вибіркові забобони щодо стану діяльності, супутніх захворювань, куріння та алкоголю, які можуть вплинути на людські ресурси (Hafkamp et al., 2008; Ang et al., 2010; Maxwell et al., 2010).

Неоднорідність захворювання голови та шиї добре відома. Незважаючи на те, що орофарингеальні СКК вважаються відносно однорідною групою, дослідження зі статистичною здатністю досліджувати ділянку в ротоглотці виявили, що найгірший прогноз мають пацієнти з вихідним СКХ (Zhen et al, 2004; Sundaram et al, 2005). Загальні наші результати вказують на те, що ділянка в ротоглотці є незалежним фактором ризику виживання з найкращими результатами раку мигдалю. Цей висновок свідчить про те, що стратифікація майбутніх досліджень підшкірного раку ротоглотки може бути корисною.

Частка ракових захворювань орофарингеальної карциноми, пов’язана з ВПЛ, коливалась у різних дослідженнях від 19% до понад 60% (Gillison et al., 2000; Vidal and Gillison, 2008). Загальний показник позитивності до ВПЛ на 46% нижчий, ніж у деяких недавніх дослідженнях, але це пояснюється 20-річним періодом дослідження. У період між 2005 і 2006 роками ставки в нашому центрі зросли до 66% (Hong et al, 2010c). Це збільшення відповідає тенденціям в інших західних країнах (Frisch et al., 2000; Hammarstedt et al., 2006; Chaturvedi et al., 2008). Зміни в показниках позитивності до ВПЛ в ході досліджень також можна пояснити різницею у специфічності та чутливості аналізів виявлення ВПЛ. Однак, схоже, існують географічні та етнічні відмінності (Li et al, 2003b, 2007), що підкреслює необхідність стандартизованих процедур визначення статусу ВПЛ (Braakhuis et al, 2009). Частка наших тестів на рак ДНК ВПЛ р16 позитивних/негативних, що свідчить про те, що вірус не є причинно-наслідковим, нижча, ніж у деяких дослідженнях (van Houten et al., 2001; Wiest et al., 2002; Weinberger et al., 2006) незважаючи на високу чутливість нашого тесту на ДНК ВПЛ.

Тестування на статус ВПЛ в орофарингеальних ССС у клінічній практиці зростає, проте відсутні дані 1 або 2 рівня, які б керували лікуванням на основі статусу ВПЛ. Ми прийшли до висновку, що пацієнти з ВПЛ-позитивною локально-прогресуючою орофарингеальною СКК мають більш сприятливий прогноз, ніж ВПЛ-негативні ракові захворювання, незалежно від того, лікуються вони радикальною операцією плюс ад’ювантна променева терапія або збереження органів за допомогою остаточної променевої терапії з хіміотерапією або без неї. Можливість того, що цей тип лікування, а також статус ВПЛ можуть вплинути на дослідження результатів у рандомізованих контрольованих дослідженнях.