реферат

Целіакія (CD) має широкий спектр клінічних проявів і діагностується все частіше у пацієнтів на 4-му та 5-му десятиліттях життя. Діагноз CD підтверджується поєднанням клінічних, серологічних та морфологічних даних, пов'язаних з реакцією на безглютенову дієту. У зразках біопсії тонкої кишки відхилення варіюються від мінімальних (збільшення внутрішньоепітеліальних лімфоцитів ворсинок) до важких (повне оніміння ворсинок при гіперплазії крипти). Розпізнавання CD важливо, оскільки відповідна терапія цього стану запобіжить ризик серйозних ускладнень.

Целіакія (CD; глютеночутлива ентеропатія) - це стан, при якому особи з генетичною схильністю виявляють підвищений імунну відповідь на проламіни, такі як дієтичний гліадин пшениці та подібні білки ячменю, жита та (необов’язково) вівса. Діагностика CD важлива з кількох причин:

На основі результатів останніх проспективних досліджень, CD є поширеним захворюванням, яке може вразити до 1: 200 до 1: 300 людей у ​​західних країнах;

Нелікований КР асоціюється з широким спектром симптомів та ознак, захворюваністю та інколи вторинною смертю від неопластичних ускладнень;

Лікування безглютеновою дієтою, як правило, протягом усього життя пацієнта, змінює клінічні відхилення, а також, як видається, запобігає злоякісним ускладненням (1, 2, 3).

КЛІНІЧНІ ВИСНОВКИ

Класичне представлення CD - сильний синдром мальабсорбції з діареєю, стеатореєю та втратою ваги. Оскільки початок класичних випадків - це, як правило, дитинство, неможливість процвітати є основною скаргою. Однак нещодавні серологічні та біопсійні дослідження показали, що CD може бути більш витонченою хворобою, причому прояви передміхурової залози діагностуються спочатку в ранньому дорослому віці або пізніше. Насправді в деяких серіях приблизно у 25% пацієнтів, у яких було показано, що КР діагностуються після 45-50 років. Основні клінічні висновки при атипових, пізніх або прихованих компакт-дисках включають низький зріст, безпліддя, периферичну нейропатію, дефіцит заліза та/або фолієвої кислоти, остеопороз, періодичні болі в животі (діти), «нетравлення шлунку» (дорослі) та зубні дефекти емалі; діарея зазвичай мінімальна або відсутня, а мальабсорбція виявляється лише за допомогою специфічного тестування (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). Крім того, нещодавно було показано, що CD є справжньою причиною симптомів у деяких пацієнтів з діагнозом синдром роздратованого кишечника (11, 12).

Якщо його не лікувати, CD (незалежно від того, чи цвіте він, чи тонкий) пов’язаний із серйозними довгостроковими ускладненнями. Порівняно з контрольними популяціями були визначені такі відхилення: \ t

Підвищений ризик розвитку плоскоклітинного раку стравоходу (можливо, пов’язаного з відсутністю таких мікроелементів, як цинк) (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Підвищений ризик первинних аденокарцином тонкої кишки (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Підвищений ризик розвитку неходжкинської лімфоми, особливо Т-клітинної лімфоми типу ентеропатії. Це новоутворення практично обмежене пацієнтами з КД, багато з яких пережили короткий курс ХД у зрілому віці. Ця Т-клітинна лімфома може проявлятися у вигляді «тугоплавкого спру». У своєму розвитку ентеропічна Т-клітинна лімфома спочатку характеризується лімфоцитарними ураженнями тонкої кишки на фоні гістології целіакії. Неопластичне прогресування характеризується виразковим єюнітом і, зрештою, відкритою лімфомою з масами кишкових стінок, непрохідністю та кровотечами. Морфологія клональних Т-клітин дуже мінлива: малі клітини, великі клітини та змішані форми. Клінічний перебіг, як правило, короткий (13, 15, 16, 17, 18, 19).

Як уже зазначалося, суворі дієти без глютену протягом> 5 років виключають ризик виникнення цих новоутворень (14).

Інші ураження, пов’язані з нелікованим КР, включають гастрит лімфоцитів та лімфоцитарний коліт. Хоча поширеність цих двох станів у пацієнтів із вперше діагностованим КР досі незрозуміла, їх розвиток свідчить про дифузну сприйнятливість кишечника до глютенових пошкоджень (20, 21, 22, 23). Наприклад, у хворих на CD та лімфоцитарний гастрит слизова шлунка нормалізується або нормалізується після безглютенової дієти (20).

Іншим пов’язаним ураженням є дерматит герпетиформіс (DH), свербіж, папуловезикулярне ураження шкіри, яке симетрично розподіляється на шкірі голови, сідницях і кінцівках. Характеризується зернистим відкладенням IgG на епідермально-шкірному з’єднанні. У більшості (70-90%) хворих на ДГ буде важке ураження слизової при біопсії тонкої кишки; На відміну від цього, у 10% пацієнтів із ХЗ у певний момент свого клінічного перебігу розвинеться ДГ. Ураження шкіри змінюються, коли пацієнта поміщають на безглютенову дієту (1, 2, 3, 22, 24).

Нарешті, деякі імунні розлади, судячи з усього, пов'язані з CD: селективний дефіцит IgA, інсулінозалежний цукровий діабет, синдром Шегрена та аутоімунний тиреоїдит (1, 2, 3, 25).

патогенез

Патогенез CD ще не до кінця вивчений. Існує генетична сприйнятливість; у хворих на CD переважають молекули HLA класу II DQ2 та/або DQ8. Пептиди, отримані з гліадину, обробляються молекулами HLA класу II для презентації допоміжним Т-клітинам на чутливій слизовій, яка, ймовірно, активується тригерним ефектом (наприклад, аденовірусною інфекцією 12). Т-клітини-помічники активуються і організовують зміни, що призводять до ентеропатії, включаючи інвазію поверхневого епітелію Т-клітинами CD8. Також пропонується компонент ранньої прямої токсичності гліадину на ентероцити, що призводить до стимуляції молекул HLA в ентероцитах та основних макрофагах (1, 2, 3, 26, 27).

Трансглютаміназа - це нормальний кишковий фермент, який виділяється під час травми та стабілізує зшивання білків у грануляційній тканині. Гліадин і трансглутаміназа пов’язані з утворенням неоепітопу, який стає мішенню відповіді антитіл. Таким чином, CD являє собою складний ряд клітинних та гуморальних імунних відповідей. Нещодавно трансглутаміназу було визначено як епітоп, який розпізнається антиендомізіальним антитілом, чутливим і специфічним маркером CD (див. Розділ «Діагностика» цієї статті; 26, 28, 29, 30). Елімінація гліадину зупиняє пряме пошкодження слизової і усуває субстрат, необхідний для утворення неоепітопу, який сприяє імунологічно опосередкованому пошкодженню (2, 30).

діагностика

Біопсія слизової тонкої кишки залишається золотим стандартом діагностики (1, 2, 3). Як буде видно з наступного розділу, слизова оболонка тонкої кишки може мати різні відхилення від мінімальних до важких. При підвищеній обізнаності про CD як причину легких симптомів та симптомів часто проводять серологічний скринінг на CD. Найбільш чутливим та специфічним профілем для CD є виявлення антитрансглутаміназних та IgA антиендомізіальних антитіл. Враховуючи, що 3% хворих на CD також мають дефіцит IgA, ця когорта продемонструє помилково негативне тестування антиендомізійних антитіл. Аутоантитіла до антигліадину IgG також виявляються у хворих на CD, але вони менш специфічні, ніж інші обговорювані антитіла, які присутні при інших запальних захворюваннях кишечника (31, 32).

Діагноз КР підтверджується чіткою реакцією на безглютенову дієту із зменшенням титрів антитіл та повторною біопсією слизової оболонки, що свідчить про зміну гістологічних результатів до нормального вигляду. Однак гістологічна ремісія може тривати кілька років і, як правило, вища у дорослих, ніж у дітей (28, 29, 30, 33). Наразі повторний виклик глютену проводиться нечасто і обмежений немовлятам та дітям, у яких алергія на білки коров’ячого молока або непереносимість є змінною змінною, або пацієнтам з неясною першою біопсією та/або неоднозначною реакцією на обмеження глютену (10).

патології

Під час ендоскопії зовнішній вигляд слизової оболонки дванадцятипалої кишки буде відрізнятися залежно від тяжкості КР. Латентний CD, як правило, не виявляє грубих відхилень і показує нормальні напівкруглі складки. У разі явного захворювання складки можуть мати запечений або виїмчастий вигляд; при важкій хворобі складки можуть зменшитися в розмірах і кількості, а можуть і зовсім відсутні (34). Мозковий малюнок кровоносних судин також може бути очевидним при важкій формі CD. Однак у деяких пацієнтів з гістологічно важким КД проводиться нормальна ендоскопія слизової оболонки, а також повідомляється про напівкруглі складки з багатьма іншими причинами дуоденіту (35, 36, 37).

У міру розширення клінічного та ендоскопічного спектру CD збільшився діапазон гістологічних результатів, сумісних з діагнозом серологічно позитивного CD:

Підвищені інтраепітеліальні лімфоцити (ІЕЛ; рис. 1). Це перший і найбільш чутливий маркер впливу глютену на слизову оболонку тонкої кишки; таким чином, це головна гістологічна особливість CD. Збільшення визначається як> 40 лімфоцитів на 100 поверхневих або верхніх ентероцитів крипти. Переважна більшість із них - CD2 +, CD3 +; Від 70 до 90% - це CD8 + Т-клітини. При прихованих формах КД підвищення рівня ІЕЛ часто є єдиною патологією; архітектура ворсин і клітина власного шару перебувають у межах норми (38, 39, 40). IEL слід проводити на добре орієнтованих віллах у ділянках із товщиною від 3 до 4 мкм. Гольдштейн і Андерхілл (40) припустили, що скупчення лімфоцитів (≥ 12) в епітелії на кінчиках ворсинок і рівномірно простягаючись уздовж боків ворсинки є орієнтиром для присутності CD.

щодо

Пошкодження сечового міхура типу I. Ворсинки помітні, за винятком незначного збільшення інтраепітеліальних лімфоцитів, особливо на кінчику ворсинок.

Повнорозмірне зображення

Підвищена клітинність власної пластинки. У разі CD з аномаліями ворсинок/крипт кількість плазматичних клітин, лімфоцитів та еозинофілів збільшується, особливо у верхній половині слизової. Кількість еозинофілів може бути вражаючою; однак їх збільшення паралельно збільшенню кількості мононуклеарних запальних клітин, що є суперечкою діагнозу алергічного ентериту. Нейтрофіли також є частиною запальної реакції і можуть бути численними у власній пластині (1, 2, 3, 39). Однак, якщо вони пов’язані з криптитом або абсцесами крипт, слід розглянути альтернативний діагноз (такий як аутоімунна ентеропатія, пептидна травма або хвороба Крона).

Пошкодження ентероцитів (рис. 2). У прихованому CD або CD з мінімальними відхиленнями ентероцити є чудовими. Однак при важкій травмі верхівкова цитоплазма зазвичай вакуолізована; самі клітини коротші за норму і легко вивільняються з основної базальної мембрани (1, 2, 3, 38, 39).

Пошкодження типу III. A при малій потужності спостерігається практично повне оніміння кліщів, пов'язане з гіперплазією крипти. B, при більш високому рівні видно збільшення кількості поверхневих інтраепітеліальних лімфоцитів та пошкодження ентероцитів.

Повнорозмірне зображення

Атрофія/гіперплазія крипти (рис. 2). Ці зміни становлять серйозний збиток і можуть бути оцінені лише у чітко націлених розділах (39). Співвідношення ворсинкових крипт, як правило, можна оцінити, якщо можна паралельно ідентифікувати чотири або більше крипт у зразку біопсії, нангангенціальне поле поруч один з одним. Роблячи глибші зрізи через тканинний блок, можна виявити такі ділянки. Слід також зазначити, що ворсинки, які перекриваються і прилипають до лімфоїдних вузлів/фолікулів, як правило, німіють або відсутні, і такі ділянки не слід відбирати для аналізу.

Усі ці зміни можуть бути головними; тому одна біопсія може призвести до помилково негативних результатів. Вихід діагностики зростає із збільшенням кількості зразків (до чотирьох). Якщо отримано лише одну пробу, отримання кількох рівнів може виявити ділянки аномальної слизової (39).

Як видно з цього обговорення, гістологічний спектр змін на CD такий же різноманітний, як і клінічна картина. Ці морфологічні знахідки були кодифіковані у модифікації оригінальної класифікації Марша (39; Таблиця 1).

Стіл в натуральну величину

Тугоплавкий CD стосується випадків пацієнтів, які, як вважають, мають компакт-диски, які перестали клінічно та гістологічно реагувати на безглютенову дієту. Можливі причини рефрактерного КР включають невпізнане споживання глютену, відсутність прихильності до безглютенової дієти та розвиток лімфоми (3). Пацієнти, які ніколи не реагували на безглютенову дієту, навряд чи мають компакт-диск (41). Патологічні особливості рефрактерного КД недостатньо чітко визначені; Можливі результати включають розвиток потовщеного субепітеліального шару колагену, розрідження слизової оболонки та субкриптичне одноядерне запалення, а також дані про лімфому (19, 42).

РІЗНИЙ ДІАГНОСТИКА

Поєднання клінічних, серологічних та гістологічних результатів плюс відповідь на безглютенову дієту підтверджує діагноз CD у більшості пацієнтів. Однак при біопсії деякі інші стани можуть імітувати аспекти CD. Деякі з цих станів та корисні точки диференціальної діагностики наведені тут:

Аутоімунна ентеропатія: пошкодження/деструкція крипти; антиентероцитарні антитіла в 50% випадків. Початок зазвичай у перші 6 місяців після народження.

Тропічна спру: відсутність антиендомізіальних антитіл; відповідь на лікування антибіотиками та фолатами.

Загальний змінний імунодефіцит: відсутність або відсутність плазматичних клітин; мічена лімфоїдна вузликова гіперплазія; Інфекції лямблій поширені.

Інфекційний (як правило, вірусний) ентерит: нормальний рівень ІЕВ.

Непереносимість харчових білків (яйця, коров’яче молоко тощо): Підвищений рівень еозинофілів; інші алергічні прояви (астма, атопія); відповідь на елімінаційні дієти.

Розвиток лімфоми: атиповий лімфоїдний інфільтрат; високий показник підозри; візуалізаційні дослідження, які демонструють масові ураження.