Фіг. 14.4. Антидепресант Прозак (флуоксетин). такий популярний Прозак має значно менше побічних ефектів, а також є набагато безпечнішим, ніж старі антидепресанти (іміпрамін, амітриптилін), де в разі передозування існував серйозний ризик для здоров'я. 9 Перший запатентований синтез рацемічного флуоксетину (Eli Lilly, США, 1974) використовує в якості вихідних речовин ацетофенон, параформальдегід та диметиламін, які дають 3-диметиламінопропіофенон за реакцією Манніха. Відновлення кетону дибораном (B 2 H 6) з подальшим нуклеофільним заміщенням гідроксильної групи тіонілхлоридом (SOCl 2) дало відповідне похідне галогену. Замінивши його 4-трифторметилфенолом в основних умовах та остаточним N-монодеметилюванням за допомогою броміду ціаногену (BrCN) та гідроксиду натрію (KOH), нарешті був приготований бажаний антидепресант Прозак (рис. 14.5). Фіг. 14.5. Перший запатентований синтез рацемічного флуоксетину (Eli Lilly). 230
Фіг. 14.8. Віагра. однак під час діагностичних листів протягом ночі було несподівано виявлено, що значна частина добровольців чоловічої статі постійно повідомляла про якість та стійку ерекцію як побічний ефект від використання тестованої сполуки. Потім сильденафіл був запатентований у 1996 році, стенокардія була забута у зв'язку з цим, і його подальший фармакологічний розвиток, звичайно, рухався до надзвичайно перспективного застосування в лікуванні еректильної дисфункції. Він був успішно завершений навесні 1998 року, коли FDA дозволила клінічне застосування силденафілу, зробивши Віагру першим комерційним препаратом для лікування імпотенції. І відтоді це буквально золотий рудник для Pfizer, щорічно у світі продається приблизно 300 мільйонів планшетів на суму близько 1,5 мільярда доларів на рік! Якщо це- РИС. 14.9. Біохімічний механізм індукції ерекції силденафілом. 234
Фіг. 14.10. Комерційне хімічне виробництво силденафілу за технологією Pfizer. чи справді працює блакитне диво? Важливою частиною фізіологічного процесу ерекції є викид газу оксиду азоту (NO) 14 парасимпатичними нейронами в губчасті частини статевого члена (кавернозне тіло) під час сексуальної стимуляції. NO негайно активує фермент гуанілатциклазу, який перетворює гуанозинтрифосфат (GTP) в циклічний гуанозинмонофосфат (cgmp). Це призводить до збільшення концентрації cgmp, що викликає розслаблення гладкої мускулатури (розширення судин) статевого члена, згодом збільшує приплив крові до його кавернозних тканин і відбувається ерекція. Віагра є потужним та селективним інгібітором cgmp 235