У більшості онкологічних хворих у певний момент протягом захворювання розвивається кахексія, і приблизно у половини онкологічних хворих спостерігається втрата ваги при діагностиці. Клінічно слід запідозрити кахексію, якщо протягом 6 місяців відбувається преморбідна втрата ваги понад 5%. Частота схуднення варіюється залежно від типу злоякісної пухлини, є більш поширеною та важкою у пацієнтів з раком шлунково-кишкового тракту, простати та легенів. Кахексія погіршує вплив на лікування раку в результаті, наприклад, поганої реакції на хіміотерапію. Втрата ваги також є прогностичним показником нижчої виживаності хворих на рак. Приблизно 20% випадків смерті від раку вважається безпосередньо пов’язаним з кахексією.

атрофія

Докази вказують, що кахексія виникає внаслідок численних порушень обміну речовин, таких як зниження апетиту, збільшення витрат енергії та руйнування тканин. Основними тканинами, ураженими під час розвитку кахексії, є скелетні м’язи та біла жирова тканина. Механізми втрати м’язів були предметом інтенсивних досліджень, показавши зменшення синтезу білка та збільшення протеолізу на експериментальних моделях кахексії та у хворих на ракову кахексію. Хоча глибока втрата жирової тканини є ознакою ракової кахексії, про основні клітинні та молекулярні механізми відомо дуже мало. Краще розуміння виснаження жиру при злоякісних пухлинах має вирішальне значення для розробки ефективних методів лікування синдрому.

Здоров’я жирової тканини та метаболізму

Добре задокументовано, що жирова тканина відіграє важливу метаболічну роль, зберігаючи триацилгліцерини (тригліцериди або триацилгліцериди -TAG, для його абревіатури англійською мовою) в періоди, коли споживання енергії перевищує витрати, і виділяючи кислоти, не естерифіковані жирні кислоти (NEFA) під час нестача енергії. Як найбільший запас енергії в організмі, жирова тканина має великий вплив на потік енергії, рівень ліпідів у плазмі крові та захоплення глюкози. Є переконливі докази того, що зміни маси жирової тканини та метаболізму мають великий вплив на енергетичний гомеостаз у всьому тілі. Занадто мало жиру при ліподистрофії, як і занадто багато жиру при ожирінні, виявилось основним фактором ризику інсулінорезистентності, дисліпідемії та судинних захворювань.

На додаток до своєї основної ролі резервуару енергії, біла жирова тканина підтвердилася як важливий ендокринний орган, оскільки тканина синтезує та виділяє різноманітні гормони та білки, звані адипокінами. Жирова тканина має інтенсивний зв’язок з іншими органами, включаючи мозок, печінку та скелетні м’язи через ці адипокіни. В останнє десятиліття було виявлено множинні адипокіни, такі як лептин, адипонектин, фактор некрозу пухлини альфа (TNFα), вісфатин та кемерин, які діють локально аутокринно та/або паракринно, а також ендокринні сигнали для модуляції апетиту, поживних речовин метаболізм, чутливість до інсуліну, запалення та розвиток жирової тканини.

Атрофія жиру при кахексії

Механізми жирової атрофії

Крім того, у зрілих адипоцитах, виділених із підшкірного жиру у пацієнтів з аденокарциномою шлунково-кишкового тракту, ліполітичний ефект катехоламінів та натрійуретичного пептиду збільшується більш ніж у два рази у пацієнтів через кахексію, хоча базовий ліполіз не змінився. Однак експресія генів TAG-ліпази в жировій тканині не впливає на пацієнтів з кахексією. Також постулюється, що жирні кислоти, що виділяються в результаті ліполізу, можуть служити субстратами для окислення, яке може опосередковуватися специфічною загибеллю клітини, що викликає фактор фрагментації ДНК α-типу ефектор гена (CIDEA) для адипоцитів. Рівні мРНК CIDEA підвищені у пацієнтів з раковою кахексією, і її надмірна експресія in vitro стимулює окислення жирних кислот в адипоциті, тоді як окислення глюкози зменшується за рахунок інактивації піруватдегідрогеназного комплексу.

Потенційні медіатори атрофії жирової тканини

Вважається, що різні фактори, що утворюються пухлинами та тканинами хазяїна у присутності пухлини, здатні опосередковувати втрату жиру при кахексії. Ці фактори включають прозапальні цитокіни (також звані цитокінами), такі як TNFα, інтерлейкін-1β (IL-1β) та інтерлейкін 6 (IL-6), а також мобілізуючий фактор ліпідного глікопротеїну цинку-α2 (ZAG). AZGP1), кожен з яких може бути отриманий з пухлини, а також з тканин господаря.

ZAG, мобілізуючий фактор ліпідів

ZAG - це розчинний білок 41 кДа, спочатку виділений із плазми людини, а згодом ідентифікований у секреторних епітеліальних клітинах, включаючи клітини печінки, молочної залози, простати та шлунково-кишкового тракту. Структура ZAG виявляє, що він належить до сімейства MHC класу I. У аналозі ZAG пептидного лінкерного жолобка в MHC є непептидний ліганд, який може бути пов'язаний з його сигнальною функцією. ZAG надмірно експресується різними типами злоякісних утворень, такими як рак молочної залози, передміхурової залози та сечового міхура, а рівень ZAG підвищений у сироватці та насінній рідині хворих на рак передміхурової залози. Біологічні функції ZAG були майже невідомі, доки мобілізуючий фактор ліпідів, очищений із сечі хворих на кахексію раку, не виявився ідентичним ZAG за електрофоретичною рухливістю, імунореактивністю та послідовністю амінокислот. ZAG також очищений від мишачої аденокарциноми (MAC16), що викликає глибоку кахексію. Аналіз послідовності амінокислот показав, що загальний показник ZAG мишей та людини виявляється на 59%, але має до 100% ідентичності в конкретних регіонах, які вважаються важливими для ліпідного обміну.

Лікування очищеним ZAG може спричинити втрату ваги у генетично ожирених об/об мишей та нормальних мишей, а аналіз складу тіла вказує на те, що індукована ZAG втрата ваги є результатом селективного зменшення жиру в організмі, але не маси. Показано, що ZAG in vitro стимулює вивільнення гліцерину з ізольованих мишачих адипоцитів дозозалежним чином. Вважається, що ліполітичний ефект ZAG опосередковується β-адренорецепторами та активацією внутрішньоклітинного шляху цАМФ. Було показано, що ZAG здатний виробляти порівнянне підвищення рівня цАМФ з рівнем, отриманим із ізопреналіном, і що індукований ZAG ліполіз може бути послаблений специфічним антагоністом SR59230 для β-адренорецептора адипоцитів.

На додаток до мобілізації ліпідів, є дані, що ZAG сприяє утилізації ліпідів у коричневій жировій тканині та скелетних м’язах. Введення ZAG in vivo мишам призводить до збільшення експресії мРНК та білка UCP1 у коричневій жировій тканині та мРНК UCP2 та UCP3 у скелетних м'язах. ZAG індукує експресію білка UCP1 та захоплення O 2 in vitro у первинних культурах коричневої жирової тканини. Отже, збільшуючи UCP в коричневій жировій тканині та м’язах, ZAG може забезпечити механізм утилізації надлишку жирних кислот, що виділяються внаслідок посиленого ліполізу, що може призвести до збільшення енергетичних витрат під час кахексії.

Поживний жир ZAG при кахексії раку

Одержуваний з жиру ZAG, здається, обернено пов'язаний з масою жиру в організмі. Рівні мРНК і білка ZAG помітно підвищуються в жировій тканині мишей з раковою кахексією, і, крім того, збільшення вмісту білка ZAG пов'язане зі ступенем втрати ваги у цих тварин. На відміну від цього, як еталонний адипокін, рівень циркулюючих лептину та лептин мРНК сильно пригнічується у мишей, що несуть пухлину. Зовсім недавно було показано, що експресія мРНК і білка ZAG також збільшується в жировій тканині у пацієнтів з раковою кахексією. Навпаки, дослідження на пацієнтів із ожирінням показали, що експресія гена ZAG знижується у підшкірній жировій тканині жінок та чоловіків із ожирінням. Крім того, недавня робота показала, що рівні мРНК ZAG негативно корелюють із загальною масою жиру у людей із широким діапазоном ІМТ.