Стандарт лікування пацієнтів із запущеним раком перейшов від емпіричної терапії до цілеспрямованої терапії на основі біомаркерів, заснованої на молекулярному профілі пухлини. Широкомасштабний розвиток методів генотипування дозволяє швидко і всебічно проаналізувати геном раку окремих пацієнтів, навіть на дуже малому матеріалі біопсії. Діагностичні біомаркери допомагають пацієнтові вибрати найкращу цільову терапію.
Персоналізована терапія змінила парадигми в онкології. Зараз лікування ґрунтується на кращому розумінні генетичних відмінностей, що лежать в основі індивідуальних відмінностей у молекулярному канцерогенезі, фармакогенетиці та реакції на хіміотерапію. Це також змінило варіанти лікування деяких запущених видів раку. Біомаркери, що використовуються в онкології, можна розділити на кілька груп. Виходячи з цього, можна говорити про діагностичні, прогностичні, лікувальні та профілактичні біомаркери. Діагностичні або прогностичні біомаркери можуть бути ідентифіковані на основі молекулярних шляхів та мутацій, що беруть участь у формуванні та проліферації пухлини, і допомагають оптимізувати терапію, надаючи інформацію про ймовірність відповіді на певну терапію. Прогностичні біомаркери визначають соматичні мутації зародкових ліній, зміни метилювання ДНК, підвищений рівень мікроРНК та циркулюючі пухлинні клітини. Біомаркери для лікування та профілактики можна використовувати для контролю індивідуального лікування шляхом виявлення пацієнтів з різним ризиком результату.
Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) був першим злоякісним захворюванням людини, при якому було виявлено хромосомну аномалію. ХМЛ характеризується взаємною транслокацією t (9; 22) (q34; q11), що призводить до злиття гена BCR-A1 на хромосомі 22. ХМЛ спричинений злитим білком BCR/ABL1, який проявляє активність тирозинкінази (ТЗ). Хоча лікування інгібіторами тирозинкінази (ТКІ) при ХМЛ загалом є ефективним, стовбурові клітини ХМЛ виявилися стійкими до лікування ТКІ.
Згідно з міжнародними рекомендаціями, лікування першої лінії хромосоми Філадельфії + (Ph +) ХМЛ - це BCR-ABL TKI. В даний час доступні п’ять TKI для лікування Ph + ХМЛ, іматиніб першої лінії, дазатиніб та нілотиніб, босутиніб другої лінії та понатініб. При успішному застосуванні іматинібу, який зміг досягти довготривалої цитогенної відповіді на ХМЛ, нині увага зосереджена на молекулярній відповіді, яка вимірюється зниженням рівня транскриптів BCL-ABL (рівень мРНК BCR-ABL1 показує терапевтична відповідь, стійкі до TKI мутації BCR-ABL1 можна виявити шляхом секвенування доменів).
Смертність від раку товстої кишки протягом останніх років демонструє тенденцію до зниження, в основному завдяки ранньому відкриттю, в якому важливу роль відіграють деякі прогностичні та прогностичні біомаркери. П'ять із них мають все більше значення: експресія гена EGFR, мутація гена K-ras G13D, мутація гена B-raf V600E, дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (DPD) та генотипування UGT 1A1 I.
Експресія EGFR спостерігається приблизно у 70% раку прямої кишки людини (CRC). Моноклональні антитіла проти EGFR, такі як цетуксимаб та панітумумаб, конкурентно інгібують функцію EGFR, і цетуксимаб продовжує виживання у CRC, особливо у поєднанні з хіміотерапією.
K-ras - єдиний добре встановлений прогностичний біомаркер у CRC для лікування моноклональних антитіл проти EGFR. Близько 40% раків прямої кишки мають мутації K-ras в кодонах 12, 13 та 61, що вказує на стійкість до моноклональних антитіл (цетуксимаб, панітумумаб).
Мутації B-raf є у 35-45% випадків КРР і вважаються біомаркером поганого прогнозу у пацієнтів, які отримують терапію КРС першого ряду.
DPD є основним ферментом в катаболізмі фторурацилу, загальновживаного хіміотерапевтичного засобу. 3-5% середнього населення мають принаймні частковий дефіцит DPD. У цих пацієнтів при лікуванні фторурацилом можуть спостерігатися важкі або навіть летальні побічні ефекти.
UGT1A1 I - фермент, який метаболізує іринотекан, але його прогностичне значення не з’ясовано.
При раку молочної залози естрогенні рецептори (ER), рецептори прогестерону (PR) та експресія гена HER2 (Erb-B2) є прогностичними та прогностичними біомаркерами. Експресія Dx (21-ген RT-pcR) є прогностичною, тоді як експресія гена CYP2D6 є прогностичним біомаркером.
ER-позитивний статус - це біомаркер з найкращим прогностичним значенням для виживання без хвороб. Позитивність PR вказує на функціонально інтактну реакцію шляху естрогену та має прогностичне значення для лікування тамоксифеном. Висока експресія ER та PR є пророкуванням ефективності гормональної терапії. Однак статус ER та PR може змінюватися протягом хвороби.
Підвищена експресія білка HER2 спостерігається у 15-25% інвазивних видів раку молочної залози, що є предиктором позитивної відповіді на трастузумаб (моноклональне антитіло проти HER2). Блокада як внутрішньо-, так і позаклітинного доменів рецептора HER2 трастузумабом та лапатинібом покращує виживання без захворювань та контроль за захворюваннями. Крім того, є дані, що хіміотерапія інгібітором топоізомерази II (доксорубіцин та епірубіцин) часто ефективна у пацієнтів з HER2-позитивним раком молочної залози.
Для недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ) в даний час вважаються важливими чотири біомаркери: EGFR, ERCC, експресія гена RRM 1 та мутація гена K-ras. В останні роки лікування хворих на НДКРЛ, що розвиваються, все частіше рухається до терапевтичних алгоритмів, що керуються біомаркерами. EGFR також є широко використовуваною терапевтичною мішенню при НМРЛ. Існують мутації, характерні для НМРЛ і які активують EGFR, такі як точкова мутація 21 L585R екзону 19 та екзону 21. В даний час два незворотні EGFR-інгібуючі ТКІ схвалені для лікування НДКРЛ, гефітинібу та ерлотинібу із значно більшою виживаністю без захворювань, вищими показниками відповіді, меншою кількістю токсичних побічних ефектів та кращою якістю життя, ніж звичайна хіміотерапія.
У меланомі відкриття генетичних відхилень та біомаркерів, що впливають на прогресування меланоми, також призвело до розробки цілого ряду цільових методів лікування. Вемурафеніб і дабрафеніб націлені на мутований кодон V600 сигнальної молекули BRAF, важливого ефектора шляху RAS/RAF/MEK/ERK. Ця мутація присутня у понад 50% випадків меланоми. Траметиніб націлений на кінази MAPK нижче за течією. Ці методи лікування, спрямовані на ген BRAF, викликали регресію пухлини у більш ніж 50% випадків запущеної меланоми.
Метою персоналізованого онкологічного лікування на основі біомаркерів є прийняття терапевтичних рішень на основі генотипу та генетичного профілю пухлини. Цей терапевтичний підхід є перспективним, оскільки він однозначно покращує ефективність лікування, що супроводжується покращенням об’єктивно вимірюваних клінічних кінцевих точок, таких як рівень відповіді, виживання та безпека лікування. Краще розуміння молекулярної основи раку змінить принципи лікування пухлини. Пацієнти все частіше отримують цілеспрямовану терапію, засновану на генетичних змінах, виявлених у пухлині. Однак ця нова парадигма також породила нові виклики, наприклад, як ще не зрозуміло, як генетичні зміни пов'язані з прогресуванням раку. Тим не менше, досягнення у визначенні біомаркерів є дуже перспективними для поліпшення лікування запущених видів раку.