Професійний протокол Міністерства охорони здоров’я Діагностика та лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози Підготовлено: Професійним коледжем гастроентерології I. Основні міркування 1. Скарги/симптоми/загальна характеристика Ці види пухлин можна розділити на дві групи за зовнішнім виглядом групи клінічних симптомів: • Вони є функціональними, активними пухлинами, коли клінічні відхилення пов’язані із збільшенням вивільнення гормону. • Пухлина не функціонує, не активна за відсутності клінічних ознак вироблення гормонів, хоча характерна гістологічна структура ендокринної пухлини в підшлунковій залозі впізнавана. У випадку з нефункціонуючими пухлинами можна припустити, що незважаючи на типові морфологічні особливості, значна кількість гормону не виробляється,

підшлункової

і жодного добре виявленого ендокринного синдрому не розвивається. Ці пухлини, як правило, розпізнаються лише пізно, саме через відсутність клінічних симптомів. На увагу до наявності пухлини можуть свідчити ознаки збільшення обсягу, наслідки метастазування або інфільтрація в її оточення. Натомість функціональні пухлини легко виявити за допомогою ендокринного синдрому, спричиненого значним вивільненням гормону. Характеристики нейроендокринних пухлин підшлункової залози зведені в таблицю 1. 2. Опис захворювання 2.1. Патологія, на яку впливає система (органи) • Нейроендокринні пухлини підшлункової залози є пухлинами епітелію. Ці пухлини також можуть виділяти пептиди, які більше не виробляються дорослою звичайною підшлунковою залозою. • Імуноцитохімічні методи можуть бути використані, щоб продемонструвати, що ендокринні пухлини підшлункової залози містять різноманітні гормони, включаючи ті, що не мають клінічних симптомів.

відображається. • Незрозуміло, яка регуляція, незважаючи на імунохімічну присутність декількох гормонів, призводить до єдиної клінічної картини, пов’язаної з гормонами, та повної ендокринної асимптоматики у непрацюючих пухлин. • Нейроендокринні пухлини підшлункової залози - це повільно зростаючі пухлини. Тривалість життя пацієнтів зазвичай визначається розміром пухлини. Розмір пухлини (> 2 см), швидкість проліферації (> 2%) та наявність судинної інвазії також впливають на прогноз пухлини. Злоякісні пухлини першими метастазують в навколишні лімфатичні вузли та печінку. Він з’являється в кістках лише на пізніх стадіях захворювання, а метастази в легені та мозок трапляються дуже рідко. • • • • • • • Внаслідок повільного прогресування пухлини, відсутності характерних ознак та обмеженого значення гістологічного дослідження поділ доброякісних та злоякісних пухлин у багатьох випадках відбувається лише

можливо на основі тривалого спостереження за пацієнтом. Пухлини GEP можна розділити на доброякісні, нестабільні пухлини (які залишаються доброякісними та/або можуть стати малими злоякісними пухлинами), малі та великі злоякісні новоутворення. Класифікація базується на диференціації тканин, розмірі, поширенні на навколишні тканини та інвазії судин. Імуногістохімічні маркери: хромогранін, синаптофізин. Більше 5 міфічних форм/10 HPF, Ki-67 (> 2%) можуть свідчити про злоякісність. Однак значення різних онкогенетичних уражень ще недостатньо продемонстровано. Гранули щільної серцевинної секреції, що свідчать про ендокринну диференціацію клітин, зазвичай можна виявити за допомогою електронної мікроскопії. Гормональна активність, яка також пов'язана з клінічними симптомами, не корелює з розмірами пухлини. При гістопатологічній діагностиці сегрегації розглядаються: тверді та папілярні

новоутворення, карцинома ацинарних клітин, локалізована гіперплазія острівців та велика проліферація острівців (незидіобластоз та хронічний панкреатит). Змішані ендокринно-екзокринні пухлини слід відрізняти від справжніх нейроендокринних пухлин, оскільки їх поведінка визначається екзокринним компонентом. 3. Захворюваність/Поширеність/Захворюваність/Смертність в Угорщині/Типовий вік, стать є частиною синдрому. • Спорадичні ендокринні пухлини найчастіше зустрічаються на 4-му та 5-му десятиліттях життя, але також були описані пухлини, що розвинулись у дітей та людей похилого віку. Соціальне та економічне середовище та етнічна приналежність пацієнтів не впливають на частоту пухлини, але є різниця між статями,

це частіше зустрічається у жінок. Пухлини, як правило, поодинокі, але трапляються і множинні пухлини, особливо при гастриномах. • Однак нейроендокринні пухлини підшлункової залози як симптом синдрому множинної ендокринної неоплазії переважно мультиплексно локалізовані, як правило, в дитячому та ранньому дорослому віці обох статей, у рівних пропорціях. Синдром MEN-1 виникає з іншими ендокринними розладами, не пов’язаними із залученням підшлункової залози. Ілюстративні дані щодо захворюваності на пухлини GEP зведені в таблицю 2. Таблиця 2 Частота пухлин GEP Карциноїдний інсулін a Поширеність (на 1 мільйон жителів) Частота (на 1 мільйон жителів/рік) 2–10 0,4–0,9 2–5 невідомо Gastrino ma VIPoma Інше 0,1–0, 4 невідомо 0,1 0,2 невідомо невідомо Глікагонома відома з 1946 р., На сьогодні зареєстровано 100 випадків. Соматостатинома відома з 1977 р., Наразі зареєстровано 48 випадків

(підшлункова залоза/кишечник = 27/21) GRFoma відомий з 1982 р., до цього часу 4 випадки II. Діагноз 1. Лабораторні дослідження Загальна характеристика вироблення гормонів при ендокринних пухлинах підшлункової залози • Пухлини можуть виробляти кілька гормонів одночасно, але клінічні симптоми найчастіше визначаються переважним перевиробництвом одного гормону. • Рівень гормону плазми крові, визначений за допомогою імунологічного аналізу, не завжди відображає біологічну активність. Методи лабораторної діагностики • Виявлення метаболічних відхилень (рівень цукру в крові, натрій у сироватці крові, калій, кальцій, кислотна основа). • Виявлення перевиробництва гормонів (методами імунологічного аналізу): - Визначення концентрації базального гормону в сироватці/сечі. - Провокаційні тести: інсулінома: 72-годинний тест на голодування (висока специфічність та чутливість); гастрінома: тест на вливання кальцію, тест на секретин (низька специфічність та чутливість); соматостатинома (тест на інфузію кальцію, тест на пентагастрін

[точна точність невідома]). Тести для діагностики ендокринних пухлин підшлункової залози, як правило, доступні в найбільш завантажених угорських центрах • Інсулін, С-пептид; хромогранін; кальцитонін, PTHrP; гастрин; нейрон-специфічна енолаза; АКТГ; VIP 5-H1AA; GH, IGF-I (доступність багатьох гормональних тестів ускладнюється дуже рідкісними явищами типу пухлини, наприклад, глікагонома, соматостатинома). Методи клінічного використання гормональних тестів у разі підозри на нейроендокринну пухлину • Цільовий аналіз: цілеспрямований аналіз з визначенням деяких гормонів залежно від клінічних симптомів. • Широке визначення: визначення різних гормонів незалежно від клінічних симптомів (наприклад, профіль GEP: VIP, гастрин, кальцитонін, соматостатин, PP, мотилін, GIP, PHM, нейротензин, глюкагон, інсулін, хромогранін, NSE); недолік: дуже дорогий. Фактори, що заважають оцінюванню гормональних тестів • Ліки: - інгібітори кислотної секреції:

гастрин ↑ - аспірин, ацетамінофен: 5-HIAA ↑ - проносне: PP ↑, VIP ↑ - андрогени: глюкагон ↑ • Супутні захворювання та стани: - важка інфекція, цукровий діабет, голодування, гіпоглікемія: глюкагон ↑ - сімейна гіперглікемія: - панкреатит: PP ↑ - ваготомія: гастрин ↑ - ниркова недостатність: PP ↑, гастрин ↑, глюкагон ↑ • Умови для забору крові/забору сечі (розкладання, необхідна профілактика протеолізу). 2. Дослідження зображень • Нефункціонуючі пухлини, як правило, більших розмірів. Може виникнути центральна кістозна дегенерація, некроз, 20% з яких містить кальцифікацію, переважно гіперсудинні ділянки на периферії. • Важливо відрізняти їх від інших об'ємних процесів у підшлунковій залозі, таких як протокова аденокарцинома, мікрокістозна аденома, метастатична пухлина, солідна та папілярна неоплазія, саркома, лімфома. • І функціональні, і нефункціональні

у випадку функціонуючих пухлин стадіювання є важливою функцією методів візуалізації. • У разі функціонуючих пухлин діагноз ставить гастроентеролог, рентгенолог відповідає за визначення місця розташування пухлин. Для виявлення та характеристики пухлин доступний ряд методів візуалізації. • Найпоширенішим видом функціональної пухлини є інсулінома. Гастринома, як правило, є невеликою, можливо, лише одномісною формулою на кілька мм, тому її часто дуже важко виявити. Локалізація ще складніша при позапанкреатичних та мультиплексних процесах. • УЗД черевної порожнини, який є першим методом візуалізації в Угорщині, має низьку точність діагностики (25–60%) при невеликих пухлинах, 20–75% чутливості до інсуліномів і 20–30% до гастриномів. • Ендоскопічне ультразвукове дослідження особливо корисне при невеликих пухлинах зі значною чутливістю 77-94% та специфічністю понад 90%. У підшлунковому хвості

однак у сприйнятливих пухлин його чутливість знижується до 38%. • Частота виявлення КТ (спірально) для інсуліномів та гастриномів становить 30-75%. Вони демонструють характерне накопичення контрасту на ранній артеріальній фазі. • МРТ надає важливу додаткову інформацію для характеристики пухлини. Використовуючи контрастну речовину, васкуляризація пухлини є більш чутливою, ніж КТ, при виявленні метастазів у печінку. Невеликі пухлини менше 2 см мають чутливість 85% і специфічність 100%. • Аспіраційна цитологія з використанням візуалізації дозволяє проводити точну діагностику на передопераційній фазі. • УЗД черевної порожнини можна розглядати як базове обстеження в алгоритмі обстеження. Зазвичай після цього проводять КТ або ендоскопічне ультразвукове дослідження, яке особливо рекомендується для виявлення КТ-негативних пухлин. Через значну чутливість міжнародних рекомендацій у разі клінічної підозри, МРТ рекомендується як перший метод візуалізації,

або після негативної або неоднозначної КТ. Однак значної чутливості можна досягти лише за допомогою найсучаснішого обладнання та техніки. Після демонстрації збільшення виробництва гормонів, міжнародні рекомендації серед перших згадують сцинтиграфію октреотидів. 3. Додаткові діагностичні тести • Інтраопераційне УЗД є більш чутливим, ніж будь-який інший передопераційний метод, 75-100%. Він є найбільш точним при виявленні внутрішньопанкреатичних вогнищ. • Сцинтиграфія октреотидів використовується для виявлення пухлин із рецепторами соматостатину та пошуку метастазів. Його чутливість перевищує 95%, особливо при метастатичних процесах. • Традиційні ангіографічні методи нещодавно відійшли на другий план із використанням тесту селективної артеріальної стимуляції (SAST), при якому вводять секреторний гормон, а потім визначають концентрацію гормону. Малоінвазивний,

чутливий метод, безпека ударів 90%, чутливість 77–94%. • SAST можна використовувати для виявлення невеликих пухлин, коли інші методи візуалізації негативні або невизначені. Спільне виконання декількох методів покращує захист від ударів, але також збільшує витрати. Якщо передопераційні рентгенологічні дослідження негативні, але клінічна картина чітка, інтраопераційне ультразвукове дослідження допоможе виявити пухлину та інші додаткові вогнища. III. Лікування A) НЕМЕДИЧНЕ ЛІКУВАННЯ - B) МЕДИЧНЕ ЛІКУВАННЯ Рекомендовані ліки • При лікуванні нейроендокринних пухлин метою є хірургічне видалення пухлини. Консервативне лікування виправдане при хірургічній недостатності, а також при метастатичних пухлинах. Оскільки ці пухлини зазвичай ростуть повільно, прогноз захворювання полягає не в першу чергу в розмірі пухлини, а в здатності метастазувати та виробляється гормону.

пошкодження тканин та органів. • У разі активних функціонуючих пухлин нехірургічне, паліативне лікування, відповідно, спрямоване на зменшення цих гормональних ефектів, зменшення кількості пухлинних клітин (емболізація артерій гепатика, хіміотерапія) або інгібування секреції та дії гормонів (аналоги соматостатину, інтерферон та інші гормони -специфічні інгібітори). • Оскільки ефективність хіміотерапії, хоча і варіюється за типом пухлини, як правило, низька, аналог соматостатину октреотид став найважливішим інструментом паліативної допомоги. • Октреотид продемонстрував свою ефективність у всіх функціонуючих нейроендокринних пухлинах та карциноїдних синдромах, за винятком соматостатиноми, пригнічуючи секрецію гормону, що виробляється пухлиною. Якщо пухлина має рецептор соматостатину (80% випадків), октреотид, крім забезпечення прийнятної якості життя, довготривалий симптоматичний

Це також значно покращує прогноз захворювання, уповільнюючи розвиток наступних уражень органів. Застосовуючи депо-препарат тривалої дії, пацієнти добре переносять лікування. Якщо гормональну активність пухлини неможливо продемонструвати, але морфологічні ознаки пухлини чіткі, а також можна виявити рецептор соматостатину, введення октреотиду гарантовано впливає на ріст пухлини та метастазування. Консервативні варіанти лікування функціонально активних пухлин • Інсулінома - дієта (багаторазове харчування, дієта, що містить повільно всмоктуються вуглеводи); - стрептозотоцин та доксорубіцин/5-фторурацил; - октреотид (ефективний на 50%); - діазоксид. • Гастрінома - інгібітори протонної помпи. • VIPoma - заміна рідини та електроліту; - стрептозотоцин та 5-фторурацил/доксорубіцин; - октреотид; - цинк (впливає лише на шкірні симптоми). • GRFoma - октреотид.

• Карциноїдний синдром - октреотид; - інтерферон; -. хемоемболізація гепатику (доксорубіцин-йопамідол) у антибіотиках широкого спектру дії та захист від октреотидів. В) ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ Хірургічне втручання • У разі нейроендокринних пухлин, розташованих у підшлунковій залозі або навколо неї, на додаток до ретельної мобілізації та пальпації підшлункової залози під час дослідження, її можна проводити з інтраопераційним діагностичним фоном. • Хірургія підшлункової залози може включати енуклеацію, проксимальну або дистальну резекцію підшлункової залози. • На тип хірургічного втручання впливають розмір та місце розташування пухлини. Запас поверхні резекції визначається відношенням до лінії Вірсунга, яка може включати різні дренажні операції (панкреатикогастростомія, панкреатикоєюностомія) або закриття поверхні резекції полісорбною клемною колодкою. • У разі поверхневої енуклеації безпосередній розвиток фістули підшлункової залози вказується профілактичним октреотидом та парентеральним

годування може запобігти цьому. • • • Для пухлини, що не підшлункової залози, необхідне ретельне обстеження перипанкреатичних областей, стінки дванадцятипалої кишки. В останньому випадку ендоскопічне просвічування є дуже ефективним допоміжним засобом. У випадку карциноїдної пухлини радикальне видалення пухлини є синонімом резекції різного ступеня, яка у випадку інвазивних злоякісних сигналів включає навіть радикальну субтотальну резекцію. Злоякісні форми нейроендокринних пухлин викликають віддалені, переважно метастази в печінку. Слід також спробувати видалити їх під час операції, оскільки у випадку ендокринних пухлин зменшення об’єму пухлини впливає на успіх подальшого ад’ювантного (цитостатичного, октреотидного) лікування. ARC. Реабілітація V. Догляд VI. Бібліографія VII. Додаток Інші зауваження В Угорщині, починаючи з 1999 року, Національний реєстр пухлин гастро-ентеро-підшлункової залози (GEP) реєструє зареєстрований GEP

випадки пухлин. Термін дії професійного протоколу: 31 грудня 2008 року.