предметів

реферат

Оцініть економічну ефективність рутинного скринінгу на синдром Лінча (LS) у пацієнтів з колоректальним раком (CRC) ≤ 70 років.

методи:

Популярна серія пацієнтів із ХРН ≤ 70 років регулярно проходила скринінг на ЛС. Ми розрахували роки життя (LYG) та коефіцієнти приросту економічної ефективності (ICER) для різних вікових обмежень та порівняли вікові скринінги з переглянутими рекомендаціями Bethesda.

результати:

Під час скринінгу 1117 пацієнтів з ХРН виявлено 23 пацієнтів із ЛС, з них 7 у віці 50 років, 7 - 51-60 років та 9 пацієнтів 61-70 років. Крім того, серед родичів було виявлено 70 носіїв LS (14, 42 та 14 у кожній віковій групі). Скринінг склав 205, 9 LYG або 43, 6, 118, 0 та 44, 3 LYG для вікової категорії. ICER складали 4266 EUR/LYG для скринінгу пацієнтів із CRC ≤ 60 років порівняно з пацієнтами ≤ 50 років та 7 051 EUR/LYG для скринінгу пацієнтів із CRC ≤ 70 років порівняно з пацієнтами ≤ 60 років. Переглянуті рекомендації Bethesda визначили 70 із 93 (75%) перевізників LS. ICER для скринінгу LS у пацієнтів із CRC ≤ 70 років порівняно з переглянутими рекомендаціями для Bethesda становив 7,341 EUR/LYG. Всі ICER залишались менше 13000 євро/LYG в односторонньому аналізі чутливості.

висновок:

Звичайний скринінг LS з використанням аналізу нестабільності мікросателітів, імуногістохімії та гіперметилювання MLH1 у пацієнтів із CRC ≤ 70 років є економічно ефективною стратегією з важливими клінічними перевагами для пацієнтів із CRC та їх родичів.

Genet Med 18 10, 966–973.

Синдром Лінча (LS) є найпоширенішим синдромом успадкованого колоректального раку (CRC), що становить 2-3% усіх випадків CRC. 1, 2, 3 Цей синдром характеризується КРР на ранніх стадіях, карциномою ендометрію та іншими позаколоніальними видами раку. 4 Мутації в одному з чотирьох генів відновлення невідповідності (MMR) генів MLH1, MSH2, MSH6 та PMS2 або гена TACSTD1 є основним дефектом LS. Виявлення ЛС у пацієнтів з ХРН має велике значення, оскільки постраждалі пацієнти та члени сім'ї можуть використовувати програми моніторингу ЛС, які знижують захворюваність та смертність від ХРН на 56-70%. 6, 7

Молекулярна діагностика пухлинної тканини, що складається з аналізу мікросателітної нестабільності (MSI) та імуногістохімічного фарбування (IHC) на предмет втрати експресії білка MMR, дозволяє виявити пацієнтів з високим ризиком розвитку LS. Однак втрата експресії білка MLH1 може також відбуватися в спорадичних пухлинах в результаті гіперметилювання соматичного промотору MLH1. Отже, спорадичні MLH1-дефіцитні пухлини можна відрізнити від LS-асоційованих пухлин за допомогою аналізу гіперметилювання MLH1. 9

Переглянуті рекомендації Bethesda були розроблені для відбору пацієнтів, придатних для тестування на MSI та для аналізу IHC на основі клінічних критеріїв. Ці рекомендації погано застосовуються в клінічній практиці і можуть бути відсутніми у значної кількості пацієнтів із ЛС через обмежену чутливість. Звичайний аналіз MSI та IHC раніше рекомендували пацієнтам із CRC 50 років. Для покращення виявлення LS пропонується регулярний скринінг LS, але граничні значення все ще обговорюються. 15, 16, 17 Нещодавно Спеціальна робоча група з питань колоректального раку в США, а також Європейська група експертів рекомендували рутинний скринінг LS за допомогою аналізу MSI або IHC та гіперметилювання MLH1 у пацієнтів із CRC. Керівні принципи США підтримують універсальне тестування пухлини на ЛС, тоді як європейські експерти нещодавно рекомендували універсальний скринінг на ЛС або плановий скринінг для пацієнтів з КРР до 70 років.

Раніше ми повідомляли, що рутинний аналіз MSI та IHC для білків MMR виявив LS-сумісний профіль у 4,5% пацієнтів із CRC ≤ 70 років. Багатьом із цих пацієнтів було> 50 років. Метою цього дослідження було оцінити економічну ефективність рутинного скринінгу LS шляхом аналізу гіперметилювання MSI, IHC та MLH1 у пацієнтів із CRC ≤ 70 років. Ми порівняли витрати та користь для здоров’я при спрямованому на вік скринінгу ЛС до 70 років. Ми також порівняли рутинний скринінг LS серед пацієнтів із CRC до 70 років із скринінгом LS на основі переглянутих рекомендацій Bethesda.

Матеріали і методи

Суб'єкти та діагностична обробка

ефективність

Діагностична обробка для виявлення синдрому Лінча у пацієнтів з колоректальним раком ≤70 років . CRC, колоректальний рак; MMR, виправлення невідповідності; MSI, мікросупутникова нестабільність; MSI-високий, високий клас MSI; MSS, мікросателітний стабільний; VUS, варіант невідомого значення. † У 4 з 41 випадків було проведено аналіз мутації зародкової лінії першої стадії. У одного пацієнта була виявлена ​​патогенна мутація MMR у стромальної тканині, резектованій під час операції на раку прямої кишки. Ні цей пацієнт, ні будь-які родичі не були доступні для аналізу мутації зародкових ліній. Цю пацієнтку виключили з аналізів.

Повнорозмірне зображення

Якщо патогенна мутація зародкової лінії була виявлена ​​в одному з генів MMR або в гені TACSTD1, пацієнтів позначали як індексованих пацієнтів. З відносними пацієнтами зв’язувались індексованими пацієнтами та пропонували генетичне консультування та цілеспрямований мутаційний аналіз. Ми зібрали дані про кількість родичів, які отримували консультації та цілеспрямований аналіз мутацій, та кількість носіїв LS, виявлених серед цих родичів, до травня 2014 р. Це дослідження було схвалено інституційними комісіями з оцінки лікарень-учасниць.

ефективність

Ефективність скринінгу LS виражалась у роках життя (LYG) на основі кількості носіїв LS, виявлених у пацієнтів з CRC та їхніх родичів та оцінок літератури. У попередніх дослідженнях спостереження за LS асоціювалось з 0,09-2,5 LYG у пацієнтів з індексом та 0,49-32,69 LYG у родичів. 12, 16, 17, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 Для нашого аналізу ми записали 3% зниженого LYG безпосередньо з попередніх досліджень. Якщо повідомлялося лише про недисконтований LYG або LYG з іншою ставкою дисконтування, то ми дисконтували їх на 3% річних ( Додаткова таблиця S1 в Інтернеті). Якщо невідповідність програмам моніторингу LS не була включена до звітного LYG, то ми виправили LYG, припустивши, що відповідність цим програмам становить 80% як для індексуючих пацієнтів, так і для носіїв LS серед їхніх родичів. У нашому базовому сценарії ми використовували медіану всіх оцінок з літератури ( таблиця 1 ). Якщо пацієнт з індексом помер, то про спостереження дізналися лише родичі. Ми не передбачали подальших витрат або переваг у пацієнтів із ХРН та родичів, у яких патогенна мутація не була виявлена.

Стіл в натуральну величину

витрати

Аналіз економічної ефективності

Ми оцінили економічну ефективність скринінгу ЛС, використовуючи модель економічної ефективності базового випадку (тобто використовуючи найбільш впізнавані значення параметрів) та вікові обмеження 60 та 70 років з точки зору медичного працівника. Скринінг LS був еталонною стратегією для пацієнтів із CRC ≤ 50 років. Додаткові коефіцієнти економічної ефективності (ICER) на віковій межі були виражені як додаткові витрати на LYG. Щоб перевірити стійкість ICER, ми провели односторонній аналіз чутливості. Передбачалося, що витрати становитимуть від половини до подвійного порівняно з розрахунком. Діапазони всіх інших параметрів базувались на літературі ( таблиця 1 ).

Відповідність переглянутим рекомендаціям Bethesda

Частка хворих на КПР, які дотримуються переглянутих рекомендацій Bethesda, базувалася на літературі ( таблиця 1 ). У невибраній популяції 26-50% пацієнтів з КРЗ відповідають переглянутим рекомендаціям Бетесди. Ми припустили, що лише 26% пацієнтів з КРЗ у нашій когорті дотримуються цих вказівок, оскільки такий підхід шкодить віковій орієнтованій стратегії скринінгу. У всіх пацієнтів з індексом під час генетичного консультування була отримана детальна сімейна історія, а один клінічний генетик (AW) оцінив відповідність переглянутим рекомендаціям Бетесди.

результат

У нашій популярній когорті 50 із 1117 пацієнтів із ХРН (4,5%) підозрювались у ЛС за допомогою рутинного аналізу MSI та IHC ( Фігура 1 ). Послідовне секвенування гена MMR у 42 із цих пацієнтів із ХРН нарешті виявило 24 пацієнта з LS (2,1%). В одному випадку була виявлена ​​мутація зародкової лінії в резектованій стромальній тканині разом із тканиною CRC. Оскільки ні цей пацієнт, ні будь-які родичі не були доступні для секвенування генів MMR, пацієнта не вважали індексованим пацієнтом.

Ефективність вікових стратегій

Середній вік пацієнтів з КРР становив 61 рік (міжквартильний діапазон: 55–66); 144 пацієнти з КРР були у віці

Загальна вартість та роки життя (LYG) при скринінгу синдрому Лінча у хворих на колоректальний рак ≤ 50 років, ≤ 60 років та ≤ 70 років . ICER (додаткові коефіцієнти ефективності) виражаються як додаткові витрати на додатковий LYG порівняно з попередньою стратегією.

Повнорозмірне зображення

Скринінг LS у пацієнтів із CRC ≤ 60 років мав ICER 4 226 EUR/LYG порівняно з скринінгом пацієнтів віком 34 роки. У Великобританії та США цей поріг становить 50000 USD/LYG (

40000 EUR/LYG) зазвичай використовується для аналізу економічної ефективності при скринінгу на рак. Однак межі, що перевищують 50000 доларів США/LYG, також можуть бути виправданими. 35

Наш аналіз чутливості підтвердив результати інших досліджень, що передбачувана користь (LYG) від моніторингу LS має величезний вплив на ICER, особливо прогнозований LYG для родичів. 12, 16, 17, 23, 24, 27 Переваги програм подальшого спостереження за родичами, які, за нашими оцінками з літератури, коливалися від 0,41 до 16,74 LYG на родича ( таблиця 1 a додаткова таблиця S1 в Інтернеті). Ці крайні відмінності відображають вплив припущень на невизначені параметри, такі як ризик CRC для перевізників LS, спосіб і зменшення ризику відстеження LS та очікуване дотримання програм відстеження LS. В основному аналізі випадку ми використовували медіану всіх оцінок з літератури для отримання надійних оцінок. У нашому односторонньому аналізі чутливості ми розглянули ряд літературних оцінок, що призвело до того, що ICER знаходився в межах прийнятих на даний момент порогових показників ефективності. Зокрема, усі ICER залишались нижче 13 000 євро/LYG.

Чутливість переглянутих рекомендацій Bethesda у нашій групі становила 74%. У попередній літературі чутливість цих рекомендацій становила 72-88%. Для оцінки економічної ефективності віково орієнтованого скринінгу ЛС порівняно з переглянутими рекомендаціями Bethesda, ми припустили, що лише 26% пацієнтів із ХРН у нашій групі дотримуються переглянутих рекомендацій Bethesda. Ми припустили, що 100% дотримуються переглянутих рекомендацій Bethesda, тоді як у клінічній практиці молекулярну діагностику ЛС можна проводити лише у 11–14% пацієнтів, які дотримуються цих вказівок. 11, 36 У попередньому дослідженні скринінг ЛС за допомогою молекулярної діагностики був найкращою стратегією з низьким рівнем незастосування переглянутих рекомендацій Бетесди. 16 У нашому дослідженні показник ICER для скринінгу LS у пацієнтів із CRC ≤ 70 років становив менше 13 000 євро/LYG порівняно з тестуванням відповідно до переглянутих рекомендацій Bethesda. Орієнтований на вік скринінг ЛС може бути набагато простішим, а отже, більш економічним у клінічній практиці, ніж сімейні клінічні критерії.

Очікується, що скринінг LS без будь-яких вікових обмежень ще більше збільшить користь для носіїв LS. Рекомендації США рекомендували LS-скринінг усіх пацієнтів з CRC-аналізом IHC або MSI як можливу стратегію скринінгу. 18 Однак незрозуміло, чи будуть переваги універсального скринінгу LS прийнятними. У нашій популярній когорті поширеність ЛС зменшувалась із збільшенням віку діагностики КРР. Нещодавно було встановлено, що універсальне тестування пухлини на ЛС не було економічно ефективним за допомогою моделі, розробленої Barzi та співавт. Цікаво, що поєднання з прогностичними моделями було економічно вигідним, але лише у випадку наявної сімейної історії, яка, як відомо, є важливою клінічною проблемою. Відповідно до цих висновків німецька дослідницька група також дійшла висновку, що найбільш економічно ефективною стратегією є оцінка сімейної історії. Нещодавнє міжнародне валідаційне дослідження підтвердило валідність та потенційну клінічну корисність прогнозних моделей для безпосереднього тестування. 37

Сильними сторонами цього дослідження є використання реальних даних для індексованих пацієнтів та їх родичів, включення аналізу гіперметилювання MLH1 у діагностичну обробку, детальний аналіз діагностичних витрат та включення гінекологічного нагляду. Наскільки нам відомо, це дослідження є першим аналізом витрат на скринінг ЛС з використанням даних про вартість та сімейні дані, отриманих безпосередньо від потенційної когорти пацієнтів з ХРН. На відміну від досліджень, які повністю покладаються на припущення в моделях економічної ефективності, ми намагалися бути поруч із потенційно зібраними даними. Крім того, при розрахунках була використана мінімальна економія витрат для запобігання CRC. На практиці економія коштів від скринінгу LS, ймовірно, буде набагато вищою.

На закінчення, рутинний скринінг ЛС у пацієнтів із КРР до 70 років є економічно ефективною стратегією відповідно до діючих стандартів, що має значні клінічні переваги для носіїв ЛС серед пацієнтів із ХРН та їх родичів. Наші висновки підтверджують нещодавню рекомендацію щодо скринінгу LS методом аналізу MSI або IHC та гіперметилювання MLH1 у всіх пацієнтів із CRC ≤ 70 років. 18, 19

розкриття інформації

Автори не заявляють жодного конфлікту інтересів.