Короткий висновок
Існує все більше доказів того, що успішне лікування хронічних захворювань печінки може призвести до значного зменшення запалення печінки, сприятливого перебудови печінкової архітектури і навіть зміни циротичного фіброзу.

правильним

Резюме

Ключові слова
фіброз, цироз, регрес, гепатит В, гепатит С

Класифікація в siicsalud
Оригінальні статті> Світові експерти>
сторінки www.siicsalud.com/des/expertos.php/86180

Спеціальності
Довіритель: Гастроентерологія,
Пов’язані: Патологічна анатомія, біохімія, діагностика зображень, лабораторна діагностика, фармакологія, інфекціологія, імунологія, фармацевтична медицина, внутрішні хвороби,

Надіслати кореспонденцію:
Ерік М. Йошида, відділ гастроентерології, Центр охорони здоров’я Гордона і Леслі Даймонд, V5Z 1M9, Ванкувер, Канада

Ключові слова
фіброз, цироз, регрес, гепатит В, гепатит С

Повна стаття
Вступ

Хоча класичні вчення медичних шкіл історично вважали, що цироз незворотний, концепція регресії фіброзу при цирозі не є суто сучасною ідеєю. У 1979 р. Перес Тамайо висунув гіпотезу, згідно з якою «всі експериментальні моделі цирозу (тварини та люди) є оборотними до тих пір, поки збудник не припиняється і йому надається достатньо часу». 1 За останні кілька років кількість доказів можливого регресу гістологічно підтвердженого запущеного фіброзу зросла за умови успішного лікування основного хронічного захворювання печінки, навіть у хворих на цироз.

Ця робота розпочнеться з короткого обговорення патогенезу фіброзу печінки з наступним уточненням термінів інверсія та регрес цирозу. Нарешті, будуть переглянуті дані, що свідчать про зворотний розвиток фіброзу та цирозу у пацієнтів з гепатитами В та С, які перебувають на лікуванні.


Патогенез фіброзу печінки

Фіброз печінки є загальним кінцевим результатом більшості хронічних пошкоджень печінки. Активація зірчастих клітин печінки є домінуючою подією у фіброгенезі печінки. Фіброз виникає, коли хронічна травма активує ці клітини, перетворюючи їх на проліферативні та фіброгенні міофібробласти. В результаті матричні білки надмірно секретуються і відкладаються. Зазвичай ці білки розкладаються матриксними металопротеїназами; однак під час фаз фіброгенезу активовані зірчасті клітини печінки виділяють інгібітори металопротеїнази, які не тільки пригнічують деградацію матриксних білків, а й сприяють фіброзу. 2 Оскільки фіброгенез є динамічним процесом, теоретично повинен відбутися зворот фіброзу та ремоделювання печінки, коли індукуючий стимул відмінено. 3


«Інверсія» та «регресія» цирозу

Уточнення різних термінів, інверсія та регресія цирозу, є важливим при обговоренні фіброзу печінки. Фраза "зворотний цироз" означає повне відновлення нормальної архітектури печінки після того, як цироз затвердився, концепція, яка викликає певний скептицизм серед фахівців у цій галузі. На відміну від цього, "регресія фіброзу" є кращим терміном і менш оманливим. Це просто вказує на зменшення вмісту фіброзу без кількісної оцінки ступеня регресії та без припущення про те, що гістологія нормалізувалась. 2 Іншим не менш важливим поняттям є «стаз фіброзу» або відсутність прогресування фіброзу у хворих на цироз печінки, які проходять лікування.


Докази регресу фіброзу або цирозу

По всьому спектру хронічних захворювань печінки були представлені клінічні докази регресу фіброзу та цирозу, включаючи вірусний гепатит, аутоімунний гепатит 4 та неалкогольний стеатогепатит (NASH). 5,6 У вірусних гепатитах у кількох дослідженнях з пацієнтами як з гепатитом В, так і з гепатитом С повідомлялося про поліпшення стану фіброзу.


Регресія фіброзу печінки при гепатиті В

Результати все частіше свідчать про те, що лікування основної інфекції при хронічному гепатиті В дозволяє суттєво зменшити запалення печінки, сприятливе перебудовування печінкової архітектури та змінити циротичний фіброз. У своїх дослідженнях Dienstag et al. продемонстрували, що 3 роки лікування ламівудином призвели до гістологічного покращення 35 із 63 пацієнтів (56%) з позитивним антигеном HBe. 7 з 11 пацієнтів, які мали цироз на початковому рівні, у 8 спостерігалося поліпшення стану фіброзу; з оцінкою індексу гістологічної активності (AHI) для фіброзу, який перейшов від 4 до 3, з 3 пацієнтами, що зазнали різкої регресії до AHI фіброзу 0 або 1.

Подібні результати були зареєстровані серед азіатського населення. Використовуючи критерії системи бальних оцінок Knodell, Yuen та співавт. повідомили, що один рік лікування ламівудином призвів до гістологічного покращення більш ніж на 2 показника некрозапального ефекту у 37 з 67 пацієнтів (55,2%) з позитивним антигеном HBe (55% пацієнтів з мутацією YMDD та 57,1% тих, хто не спостерігався їх). 8 Некрозапалення печінки покращилось після лікування ламівудином, незалежно від мутацій YMDD, що викликають стійкість до ламівудину. З 25 пацієнтів, яким безперервно лікували ламівудин і яким проводили біопсію печінки після 3 років лікування, у 14 (56%) покращився показник некрозапальної активності (57,9% пацієнтів з мутацією YMDD та 50,7%% тих, хто їх не представляв) ). Що ще важливіше, після 3 років лікування ламівудином поліпшення фіброзу спостерігалося у 24% пацієнтів (26,3% з мутаціями YMDD та 16,7% без них).

Вплив комбінованих методів лікування фіброзу печінки також досліджували в азіатській популяції. У своїх дослідженнях Чан та співавт. 9 виявили, що у 4 із 40 пацієнтів (10%), які отримували пегільований інтерферон та ламівудин, та у 4 з 44 пацієнтів (9%), які отримували монотерапію ламівудином, принаймні на 2 бали знизився показник невоспалення (за оцінкою Кноделла) у біопсія печінки, проведена після одного року лікування. Подібним чином, у 4 із 40 пацієнтів (10%), які отримували комбіновану терапію, та у 2 із 44 пацієнтів (5%), які отримували лише ламівудин, показник фіброзу зменшився щонайменше на 2 бали. Порівняно з дослідженням Юена, менша кількість пацієнтів, які проходили лікування, мали гістологічне покращення через рік після початку терапії.

Регресія фіброзу та цирозу також спостерігалася у пацієнтів з негативним антигеном HBe, які отримували ламівудин або інтерферон. 3,10,11 Використовуючи бальну систему індексу гістологічної активності (IHA), Rizzeto et al. показали, що після принаймні 2 років лікування ламівудином (100 мг на день) більша частка пацієнтів без мутації YMDD, 14 з 22 (64%), підтримувала поліпшення показника IHA на 2 і більше балів на місяць 24 лікування. На відміну від цього, лише 4 з 26 пацієнтів (15%), які мали мутацію YMDD, зберігали зазначене поліпшення. 11 Із 18 пацієнтів, у яких на початку лікування розвинувся мостовий фіброз, у 8 (44%) покращився показник фіброзу, включаючи 2 пацієнтів з мутацією YMDD.


Регресія фіброзу печінки при гепатиті С

Повідомлялося про регресію фіброзу у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С, які отримували інтерферон (навіть за відсутності повної вірусологічної відповіді) на стадії фіброзу F1 (портальний фіброз) до F3 (прецироз) 12 і навіть на стадії цирозу (F4). 29% цих пацієнтів мали стійку відповідь, а 7% не мали вірусологічної відповіді. 12,13 Подібні ефекти спостерігались у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. У своїх дослідженнях Poynard et al. 14 та Arif та співавт. 15 виявили, що комбіноване лікування покращує показник фіброзу як у пацієнтів з вірусологічною реакцією, так і у пацієнтів, які цього не досягають.

Цікаве спостереження зробили Shiratori et al. 13 З пацієнтів із стійкою вірусологічною реакцією (СВР) показник фіброзу знизився з -0,60, коли спостереження було менше 3 років, до -0,80, коли спостереження було більше 3 років. Це говорить про існування більшого зменшення фіброзу з часом. Оскільки для фіброзу та ремоделювання печінки потрібен час, щоб повернутись назад, звичайної подальшої біопсії через 6 місяців може бути недостатньо для виявлення регресу фіброзу.

У своєму дослідженні Arima et al. 16 показав, що у 19 із 20 пацієнтів, які досягли вірусної ерадикації, відносна площа фіброзу печінки зменшилася після лікування інтерфероном, тоді як ця зміна не спостерігалася у пацієнтів, які не отримували такого лікування. Це підтверджує думку про те, що усуваючи основний етіологічний фактор, переривання некрозапальної реакції може призвести до поліпшення фіброзу печінки.

Фіброз печінки, який колись вважався незворотним, особливо в контексті цирозу печінки, може зазнати динамічних змін у відповідь на терапію, навіть у пацієнтів без вірусологічної відповіді на противірусну терапію. Лікування основного хронічного гепатиту не тільки зменшує запалення печінки, але також може призвести до сприятливого перебудови печінкової архітектури та регресії циротичного фіброзу. Регрес фіброзу може відображати, принаймні частково, антифіброгенні та профібротичні властивості терапевтичних засобів, таких як інтерферон.

Оскільки розуміння фіброгенезу печінки та шляхів регресії фіброзу стає яснішим, майбутні цілі противірусної терапії повинні бути спрямовані як на ерадикацію вірусів, так і на зміну балів фіброзу. Про терапевтичну ефективність можна було б краще судити не лише за вірусною ерадикацією, а й за регресією фіброзу.