ОПИС

глімепірид

Комбінація глімепірид + метформін (G + M) поєднує два пероральні протидіабетичні препарати, які діють за різними механізмами. Застосовується для лікування хворих на діабет 2 типу, які не контролюються належним чином кожним із препаратів у монотерапії.

Механізм дії: Фіксована комбінація цих двох препаратів забезпечує за допомогою різних механізмів дії наступні сприятливі ефекти: Глімепірид збільшує кількість рецепторів інсуліну, що призводить до зменшення гіперінсулінемії та інсулінорезистентності. Подібним чином, глімепірид підвищує чутливість В-клітин до стимуляції глюкози, сприяючи тим самим синтезу та секреції ендогенного інсуліну. Зі свого боку, оскільки метформін не діє в підшлунковій залозі, він не підвищує рівень інсуліну, зменшує глюконеогенез і вироблення печінкової глюкози, водночас сприяючи кращому використанню глюкози на периферійному рівні.

Глімепірид закриває АТФ-залежні калієві (K +) канали В-клітин шляхом зв'язування з білками. Мембрана деполяризується і подає сигнал для напружених каналів кальцію (Са2 +) для відкриття та пропускання іонів кальцію. Збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію запускає секрецію інсуліну. З іншого боку, збільшення кальцію в цитозолі активує другий тип калієвих каналів - кальцієзалежний калієвий канал (Са2 +), який відкривається і викликає реполяризацію; це сприяє закриттю кальцієвих каналів, завдяки чому цикл відновлюється.

Хоча механізм дії метформіну до кінця не з’ясований, відомо, що він збільшує зв’язування інсуліну з його рецепторами та посилює його дію на клітинному рівні. Послідовний і прямий вплив метформіну на транспорт глюкози посилюється на рівні скелетних м’язів за рахунок збільшення внутрішньоклітинного транспорту глюкози. Оскільки скелетні м’язи якісно є найважливішими споживачами глюкози та найчутливішими периферичними тканинами до інсуліну, припускається, що гіпоглікемічний ефект метформіну опосередковується за рахунок посиленого використання глюкози скелетними м’язами.

При тривалому застосуванні глімепіриду досягається стійке зниження периферичної глюкози, що призводить до поліпшення функції В-клітин підшлункової залози та використання глюкози жировою, печінковою та м’язовою тканинами, що підсилюється дією метформіну, особливо на рівні м'язової тканини через анаеробний шлях шляхом інгібування окисних ферментів. Високий рівень холестерину, тригліцеридів та ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), вторинних до порушення метаболізму, знижується під дією метформіну, який також підвищує фібринолітичну активність та зменшує адгезивність тромбоцитів; ці ефекти допомагають зменшити ризик серцево-судинних ускладнень, які так часто спостерігаються у хворих на цукровий діабет.

Метформін зменшує всмоктування глюкози на кишковому рівні, одночасно стимулюючи центр ситості, що призводить до зменшення маси тіла хворого на цукровий діабет із надмірною вагою та допомагає підтримувати вагу нормальної ваги діабетика.

Фармакокінетика: Глімепірид повністю абсорбується із шлунково-кишкового тракту з біодоступністю 100%, його вплив є значним з першої години. Метформін частково всмоктується протягом 1-3 годин, при цьому біодоступність становить від 50 до 60%.

Після dpsis 4 або 8 мг глімепіриду отримували Cmax. середнє значення 352 ± 222 нг/мл та 591 ± 232 нг/м відповідно при Tmax. 2,5 години. Для багаторазових доз, введених протягом 10 днів, повідомлялися цифри Cmax. 309 ± 134 нг/мл (з 4 мг) та 578 ± 265 нг/мл (з 8 мг) при Tmax. 2,8 години.

Після одноразового перорального прийому 1 г метформіну діабетикам 2 типу максимальний рівень у плазмі крові становив 3,25 мг/мл і знижувався до менше 0,1 мг/мл через 24 години після прийому. Глімепірид на 99,5% зв’язаний з білками плазми, тоді як метформіну майже не існує, а частина його розподіляється в еритроцитах.

Глімепірид інтенсивно метаболізується в печінці, виробляючи 2 метаболіти. Цитохром C450 II C9 бере участь у утворенні похідного циклогексил-гідроксиметилу (активного), і він згодом біотрансформується цитозольними ферментами до метаболіту карбокси (неактивний). З іншого боку, метформін не біотрансформується.

63% глімепіриду виводиться через нирки (майже всі у вигляді метаболітів), а решта в жовч (також майже повністю у вигляді метаболітів). Метформін виводиться у незміненому вигляді на 90% через нирки (канальцевий секрет), можливо, невелика кількість виводиться слиною.

Період напіввиведення (T1/2) глімепіриду становить від 5 до 9 годин, а його метаболітів - циклогексил-гідроксиметил - 3 години, а карбоксиметаболіт - 5 годин. Виведення Т1/2 метформіну з плазми при одноразовій дозі становить від 1,5 до 6,2 години, а при багаторазовому застосуванні - до 19,8.

З іншого боку, елімінація T1/2 у крові становить 17,6 години, що говорить про те, що метформін розподіляється еритроцитами.

Метформін ефективно виводиться гемодіалізом.

ПОКАЗАННЯ ТА ДОЗУВАННЯ

Лікування діабету 2 типу, що не контролюється належним чином кожним із препаратів як монотерапія:

  • Дорослі: рекомендована початкова доза є найнижчою (1 мг глімепіриду та 500 мг метформіну) з поступовим регулюванням для визначення мінімальної ефективної дози, з якою досягається глікемічний контроль у кожного пацієнта. Для встановлення підтримуючої дози кожні 15 днів слід проводити коригування дози або її зменшення на основі результатів лабораторних досліджень та толерантності. Після отримання метаболічного контролю слід оцінювати ефективність шляхом вимірювання глікованого гемоглобіну (HbA1c) кожні 3 місяці.

Рекомендується контролювати реакцію шляхом визначення глікованого гемоглобіну (HbA1c), оскільки це кращий показник довгострокового контролю глікемії, ніж глюкоза в крові натщесерце або після їжі.

Пацієнти з нирковою недостатністю: Зменшіть на 50% нормальну добову дозу асоціації G + M, і в тій же пропорції збільшення або зменшення буде здійснюватися кожні 15 днів після визначення рівня глюкози в крові та оцінки функції нирок.

Глімепірид широко метаболізується в печінці, і тому у пацієнтів з легкими порушеннями лікування слід починати з половини нормальної дози. Коригування дози відбуватиметься на основі значень глюкози в крові.

С ТРЕНДИНАЦІЇ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ

Комбінація глімепіриду/метформіну протипоказана пацієнтам з підвищеною чутливістю до глімепіриду та/або метформіну, а також до інших сульфонілсечовин або бігуанідів. Він також протипоказаний при діабетичному кетозі, гіпоглікемічних станах, важкій печінковій та/або нирковій недостатності.

Слід вживати заходів обережності при всіх патологіях, які мають або викликають стан гіпоксії або гіперметаболічних станів, таких як: похилий вік, серцево-судинні та кардіореспіраторні розлади, серйозні інфекції (бактеріємія, септицемія, захворювання легенів), травми, лихоманка, зневоднення та недостатність надниркових залоз або вагітність.

Рекомендується призупинити прийом препарату за 48 годин до проведення рентгенологічного дослідження, в якому використовується йодований контраст, і відновити його введення через 48 годин після його закінчення, щоб запобігти лактацидозу.

ВЗАЄМОДІЇ

Лікарські взаємодії, що виникають із G + M, поділяють інші сульфонілсечовини та бігуаніди.

Ліки, що посилюють гіпоглікемічну дію: Тіотова кислота, нестероїдні протизапальні препарати, b-адреноблокатори, бігуаніди, безафібрат, клофібрат, хлорамфенікол, циклофосфамід, анаболічні стероїди, фенфлурамін, фосфамід, флуконазол, інгібітори МА, фенілбутазону, гем-фториброхінол, інсулін, ітраконазол, інгібітори АПФ, міконазол, парентеральний пентоксифілін (високі дози), пробенецид, гіпоглікемічні сульфонілсечовини, сульфаметоксазол, сульфатіазол, сульфізоксазол, сульфадіазин, сульфаніламід, сульфінпіразон, саліцилати.

Ліки, що знижують гіпоглікемічну дію: нікотинова кислота (високі дози), ацетазоламід, інгібітори кальцієвих каналів, барбітурати, кортикостероїди, клонідин, естрогени, фенотіазин та похідні, глюкагон, гестагени, гормони щитовидної залози, ізоніазид, проносні засоби (високі дози), рифампіцин, симпатоміметики, тіазиди та інші салуретики.

Інші лікарські взаємодії: Катіонні препарати конкурують з метформіном за ниркову канальну секрецію (циметидин, ранітидин, амілорид, дигоксин, морфін, хінін, хінідин, триамтерен, триметоприм та ванкоміцин) за рахунок збільшення концентрації метформіну.

Інгібітори гістамінових рецепторів Н2 можуть посилити або зменшити гіпоглікемічний ефект.

Прийом алкогольних напоїв із сульфонілсечовими або бігуанідними препаратами може викликати дисульфірамічну реакцію, незалежно від того, чи можуть вони посилити або зменшити їх гіпоглікемічний ефект.

Ефект антикоагулянтів та фібринолітиків посилюється метформіном.

ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ

Асоціація G + M є добре переносимим препаратом. Побічні реакції безпосередньо пов'язані з дозою, є тимчасовими та відповідають зменшенню дози або припиненню прийому препарату. Як і у випадку з іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами, деякі побічні ефекти внаслідок гіперчутливості або надмірної активності можуть бути серйозними.

Шлунково-кишкові реакції є найпоширенішими і складаються з нудоти, блювоти, відчуття ситості, печії, анорексії, діареї та гіркого або металевого смаку, які часто коригуються діленням добової дози на два прийоми. У рідкісних випадках може виникнути холестатична жовтяниця, у цьому випадку прийом ліків слід припинити.

Лактатно-ацидоз, спричинений метформіном, як правило, виникає лише тоді, коли існують вже існуючі фактори ризику (ниркова недостатність, захворювання печінки, алкоголізм, інтеркурентна інфекція або серцево-легенева недостатність), що призводять до порушення перфузії тканин або зниження виведення лактату.

Описані свербіж, еритема, кропив'янка та макулопапульозні ураження. Усі вони, як правило, тимчасові та незначної величини, які часто зникають під час лікування. У деяких спорадичних випадках необхідно призупинити прийом препарату.

Найбільш частими гематологічними реакціями є зменшення агрегації тромбоцитів та збільшення часу згортання, хоча також були описані спорадичні випадки лейкопенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії, гемолітичної анемії, апластичної анемії та панцитопенії, в основному завдяки сульфонілсечовині.

Зниження всмоктування вітаміну В12 спорадично повідомлялося у діабетиків, які отримували метформін протягом періодів більше 2 років, що може спричинити мегалобластичну анемію. З цієї причини рекомендується пацієнтам, які лікуються тривалий період, у сироватці крові визначати вітамін В12 та аналіз крові.

Інсулін та протидіабетичні препарати, включаючи сульфонілсечовини, можуть викликати гіпоглікемію, сприяючи вивільненню катехоламінів, що в свою чергу може спричинити напади стенокардії та аритмії.

Сульфонілсечовини, такі як глімепірид на початку терапії, можуть тимчасово підвищувати рівень креатиніну, лужної фосфатази, SGOT та SGPT.

Метформін збільшує час згортання крові та зменшує агрегацію тромбоцитів.

ПРЕЗЕНТАЦІЇ

МЕТГЛІТАЛ, комп 1/500; 2/1000 та 4/1000 глімепірид/метформін