Кортикостероїди - це гормони стероїдної структури, що виробляються в корі надниркових залоз у відповідь на стрес.

Кортикостероїди поділяються на глюкокортикоди та мінералокортикоїди. Обидві групи виробляються з холестерину за допомогою прогестерону. Основним природним глюкокортикоїдом є кортизол, який виробляє близько 20-25 мг на добу. Вироблення глюкокортикоїдів коливається протягом дня, найвище вранці і зменшується вдень, а найнижче вночі. Синтез глюкокортикоїдів регулюється адренокортикотропним гормоном (АКТГ) і збільшується при голодуванні, фізичних навантаженнях, розумових та емоційних навантаженнях. Мінералокортикоїди зменшують виведення натрію (солі) із сечею та підвищують тиск, основним природним гормоном є альдостерон, який виробляється щодня приблизно 12-25 мг.

Механізм дії

Глюкокортикоїди впливають на багато систем органів людського організму. Вони підвищують рівень глюкози в крові та її вироблення в печінці, зменшують вироблення білків (особливо м’язів, кісток), підвищують апетит, надають протизапальну, імунодепресивну дію, звужують судини (звуження судин) та підвищують артеріальний тиск.

Вони використовуються для зцілення головним чином завдяки сильній протизапальній дії. У клінічній практиці їх ефективно застосовують для швидкого симптоматичного полегшення багатьох запальних захворювань. Незважаючи на широке їх використання, точний механізм протизапальної дії кортикостероїдів не відомий. Кортикостероїди зв'язуються з клітинним рецептором, цей комплекс мігрує до клітинного ядра і пригнічує або стимулює транскрипцію генів-мішеней, у тому числі багатьох, які активні у запальному процесі. Встановлено, що кортикостероїди пригнічують вироблення великої кількості прозапальних білків, медіаторів запалення, перешкоджають проникненню білих кров’яних тілець у вогнище запалення та блокують вироблення антитіл. Їх ефект неселективний, вони пригнічують функцію всієї імунної системи. Окрім терапевтичного ефекту, вони також певною мірою послаблюють захисні сили організму проти інфекцій.

Історія клінічного застосування глюкокортикоїдів.

Рейхштайн, Кендалл і Хенч виграли Нобелівську премію з медицини в 1950 році за відкриття та дослідження терапевтичного використання гормонів надниркових залоз.

знати
Нобелівські лауреати в галузі медицини за відкриття ефектів глюкокортикоїдів та інших гормонів надниркових залоз

Глюкокортикоїди надзвичайно широко застосовуються в сучасній медицині. Їх застосовують або системно, або місцево на ураженій запаленій частині тіла. Глюкокортикоїди часто застосовуються при лікуванні запальних захворювань кишечника. Їх вводять всередину або місцево у формі супозиторіїв, ректальної піни або клізм.

Системні глюкокортикоїди вводять у формі таблеток або інфузій. При лікуванні запальних захворювань кишечника кортикоїди в основному використовуються з таблетками преднізолону (Преднізон) або метилпреднізолону (Медрол). Особливою формою таблеток є будесонід (Ентокорт або Буденофальк), який погано всмоктується з кишечника і швидко метаболізується в печінці, тому він має мінімальні побічні ефекти, навіть якщо його давати у вигляді таблеток. Його дія лише на слизову оболонку кишечника. Таблетки преднізолону приймають 1-2 рази на день, вранці, а іноді і рано вдень. Глюкокортикоїди не можна приймати ввечері або вночі, оскільки вони викликають безсоння.

Глюкокортикоїди вводять місцево у вигляді шкірних мазей, очних та назальних крапель та спреїв, шляхом інгаляцій або у формі ректальних клізм, пінок та супозиторіїв. При місцевому застосуванні глюкокортикоїди, як правило, не мають системних побічних ефектів. При лікуванні запалення кишечника часто використовують клізми з будесонідом (Буденофальк, Ентокорт) або гідрокортизоном, також доступна ректальна піна з будесонідом, а також можна робити супозиторії. При місцевому застосуванні глюкокортикоди працюють лише там, де їх застосовують. У разі супозиторіїв це пряма кишка висотою до 15 см, при клізмах і пінах вони також діють в області лівої частини товстої кишки до висоти близько 20-50 см.

Різні глюкокортикоїди мають дуже різну силу глюкокортикоїдного та мінералокортикоїдного ефекту, що показано в таблиці.

Таблиця: Властивості окремих глюкокортикоїдів у однаковій дозі в мг

Глюкокортикоїди Приклад лікарського засобу Приблизна еквівалентна доза * Відносна активність глюкокортикоїдів Відносна мінералокортикоїдна активність Тривалість ефекту (години)
Коротка акторська гра
Гідрокортизон Гідрокортизон 20 1 1 8-12
Кортизон 25 0,8 0,8 8-12
Середньої дії
Преднізон Преднізон 5 4 0,8 12-36
Преднізолон різні мазі для шкіри 5 4 0,8 12-36
Метилпреднізолон Медрол 4 5 мінімальний 12-36
Тріамцинолон різні мазі для шкіри 4 5 0 12-36
Тривала дія
Дексаметазон Дексаметазон 0,75 30 мінімальний 36-72
Бетаметазон різні мазі для шкіри 0,6 30 0 36-72
Мінералокортикоїди
Флудрокортизон ** Флорінеф 10-15 125-250 12-36

* Еквівалентна доза сильно залежить від способу введення препарату, який застосовується при пероральному застосуванні. При внутрішньовенному введенні або у вигляді мазей значення різні.

** У клінічній практиці застосовують дозу флудрокортизону 0,1 мг, відповідний мінералокортикоїдний ефект якої становить 200 мг гідрокортизону або 50 мг преднізолону.

Системні кортикостероїди використовуються в основному як початкове лікування для індукції ремісії у пацієнтів з хворобою Крона або виразковим колітом, які мають помірну та високу запальну активність. Таблетки будесоніду застосовуються для лікування хвороби Крона з легкою та помірною активністю в тонкому кишечнику та на ранній кишці. Будесонід у формі супозиторіїв, піни або клізм застосовується для лікування виразкового коліту і, рідше, коліту Крона в прямій кишці та лівій кишці. АКТГ також успішно випробуваний клінічно, але не застосовувався на практиці.

Короткочасна ефективність глюкокортикоїдів при лікуванні хвороби Крона висока, і їх ефект починається дуже швидко. Пацієнтам із середньою та високою активністю захворювання преднізон (Преднізон) вводять у дозі 0,5-1 мг/кг маси тіла або метилпреднізолон (Медрол) у дозі 0,4-0,8 мг/кг маси тіла. При цій дозі близько 80% пацієнтів досягають клінічної ремісії протягом 2-8 тижнів. Ремісія означає, що їх нетравлення повністю стихає. На жаль, запальні зміни на слизовій оболонці кишечника заживають у значно меншому відсотку, і загоєння спостерігалося приблизно у 30% пацієнтів у дослідженнях. Це означає, що кортикоїди при лікуванні хвороби Крона в основному пригнічують симптоми захворювання. Після припинення лікування 80-90% пацієнтів швидко повертаються до симптомів без подальшого лікування.

Будесонід місцевої дії (Буденофальк або Ентокорт) у формі таблеток також може застосовуватися у пацієнтів з легкою активністю захворювання та ураженням тонкої кишки та товстої кишки. Зазвичай його дають у дозі 6-9 мг на день. Його ефективність нижча, відповідь досягається приблизно у 50% пацієнтів. Однак, на відміну від преднізону, 90% препарату метаболізується негайно в печінці, і будесонід переноситься набагато краще, при цьому побічні ефекти виникають набагато рідше порівняно з преднізоном, тобто лише приблизно третина пацієнтів порівняно з преднізолоном. Крім того, побічні ефекти, як правило, слабкі. У 2003 році Andus та його колеги опублікували дослідження, в якому 178 пацієнтів, які отримували лікування преднізолоном або подібними системними глюкокортикоїдами, почали приймати будесонід у дозі 9 мг. Через 6 тижнів після зміни лікування більше третини пацієнтів перестали відчувати побічні ефекти (зменшення з 65 до 43%), тоді як у 22% пацієнтів спостерігалося погіршення хвороби Крона.

У 2017 році Coward та співавт. Опублікували великий метааналіз 22 клінічно контрольованих досліджень, у яких порівнювали глюкокортикоїди, будесонід та мезалазин (Pentasa, Salofalk, Asacol) з плацебо або між собою, щоб викликати клінічну ремісію (після 8 - 17 тижнів лікування). у дорослих пацієнтів з активною хворобою Крона. Зокрема, були проаналізовані низькі та високі дози будесоніду (вище та нижче 6 мг/добу) та низькі та високі дози месалазину (вище та нижче 2,4 г/добу). Згідно з цим мета-аналізом, глюкокортикоїди були найбільш ефективними. Пацієнти, які отримували глюкокортикоїди, мали в 4-5 разів більше шансів досягти ремісії захворювання порівняно з плацебо (тобто приблизно 80%). Лікування високими дозами будесоніду (в 3 рази вищий шанс, відповідь 60%) та високими дозами месалазину (вдвічі більший шанс, відповідь 40%) також були ефективнішими, ніж плацебо. Ефективність глюкокортикоїдів була подібною до високих доз будесоніду, але набагато вищою (співвідношення шансів 1,8), ніж месалазин.

Подібний мережевий метааналіз 25 рандомізованих контрольованих клінічних випробувань для оцінки ефективності будесоніду та мезалазину при лікуванні активної хвороби Крона був проведений Moja et al. ремісія. Будесонід 6 мг/добу був ефективнішим, ніж плацебо, при підтримці ремісії. Мезалазин не виявився ефективнішим за плацебо в цьому мета-аналізі, навіть при вищих дозах 4 г/день. І месалазин, і будесонід переносились порівняно добре, з мінімальними побічними ефектами.

Хоча глюкокортикоїди також ефективні при тривалому лікуванні хвороби Крона у понад 70% пацієнтів, їх використання, на жаль, обтяжене поступовим наростанням серйозних побічних ефектів (див. Нижче). Вони виникають у більш ніж 80% пацієнтів після 3 місяців лікування, навіть при низьких добових дозах (10-15 мг преднізолону або 8-12 мг медролу). Побічні ефекти часто приносять більші проблеми при тривалому застосуванні, ніж хвороба, яку вони лікують. Особливо серйозними є незворотні побічні ефекти, такі як катаракта, остеопороз з переломами кісток та прискорене затвердіння судин. Тому глюкокортикоїди застосовуються при тривалому лікуванні хвороби Крона лише у пацієнтів, у яких інші більш сучасні методи лікування не дають результатів або викликають неприйнятні побічні ефекти. Оскільки новіші препарати є високоефективними, а більш серйозні побічні ефекти рідкісні, тривале лікування глюкокортикоїдами вимагає дуже низького рівня (