Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації

Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам

Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси

Слідкуй за нами на:

серцево-судинного

Обмін гомоцистеїну

Гомоцистеїн - це амінокислота сірки, яка походить від метаболізму метіоніну, що міститься в харчових білках. Його синтез здійснюється шляхом конденсації метіоніну з АТФ, що призводить до утворення молекули-донора метильних груп, S-аденозил-метіоніну, який після передачі своєї метильної групи акцептору породжує S-аденозил-гомоцистеїн, який, у свою чергу, завдяки дії аденозилгомоцистеїнази, генерує гомоцистеїн, що вивільняє аденозин (рис. 1).

Рис. 1. Метаболізм гомоцистеїну. MTHFR: метилентетрагідрофолатредуктаза. CBS: β-синтетаза цистатіоніну. МС: метіонінсинтетаза.

Гомоцистеїн є дуже агресивною молекулою для артеріального ендотелію, і за нормальних фізіологічних умов його елімінація здійснюється ефективно двома основними шляхами метаболізму, що перешкоджають підвищенню його концентрації в плазмі. Цими двома метаболічними шляхами є транссульфурація та реметилювання. У першому гомоцистеїн конденсується із серином, отримуючи цистатіонін та цистеїн, процес, в якому втручаються фермент цистатіонін-β-синтетаза (КОС) та піридоксин як кофактор. У другому гомоцистеїн реметилюється за механізмом, тісно пов'язаним з фолатами, в якому бере участь фермент 5-метил-тетрагідрофолат-гомоцистеїн-S-метилтрансфераза (MTHFR), який активується кобаламіном 3 .

Концентрація загального гомоцистеїну в плазмі - це сума концентрацій гомоцистеїну, зв’язаного з білками (80% від загальної кількості) та вільного. Вільний гомоцистеїн знаходиться в окисленій формі, яка поєднується сама по собі, утворюючи димер гомоцистеїну, а також поєднується з цистеїном, утворюючи змішану дисульфідну форму цистеїн-гомоцистеїн (рис. 2). Відновлена ​​форма, не зв’язана з білками, становить лише 1% від загальної концентрації гомоцистеїну в плазмі. Загалом, коли ми говоримо про концентрацію гомоцистеїну в плазмі, ми маємо на увазі набір молекул, що його містять. Цей набір молекул гомоцистеїну називається гомоцистом (е) іна, хоча на практиці обидва терміни використовуються синонімічно.

Рис. 2. Молекули, що містять гомоцистеїн у плазмі.

Причини гіпергомоцистеїнемії

У таблиці 1 описані основні причини гіпергомоцистеїнемії. Перша велика група факторів - харчові. Найбільш поширеною причиною надлишку гомоцистеїну в плазмі є дефіцит фолієвої кислоти. Зв'язок між фолієвою кислотою та гомоцистеїном є гіперболічною, тому гіпергомоцистеїнемія рідко зустрічається у осіб з високими концентраціями фолієвої кислоти.

Як описано в розділі про метаболізм гомоцистеїну, як фолієва кислота, так і вітамін B 6 і B 12 функціонують як кофактори та субстрати в метаболізмі метіоніну та гомоцистеїну. Отже, дефіцит цих вітамінів спричиняє збільшення плазмової концентрації гомоцистеїну. Отже, дефіцит цих вітамінів спричиняє збільшення плазмової концентрації гомоцистеїну. У багатьох промислово розвинених країнах, особливо в тих, що знаходяться за межами середземноморського району, споживання фолієвої кислоти є недостатнім. У Сполучених Штатах добавки цього вітаміну додають до певної їжі, включаючи борошно із злаків та каші для сніданку.

У вибірці з 72 пацієнтів з нашої передчасної ІХС ми спостерігали гомозиготну поширеність мутації C677T у 15% випадків та у 14% контрольних груп. Ця поширеність вища, ніж у північних країнах, і подібна до інших країн Середземномор’я. Ми також виявили чітке сімейне скупчення гіпергомоцистеїнемії, так що діти пацієнтів з ішемічною хворобою серця демонструють значно вищі концентрації гомоцистеїну, ніж контролери того ж віку.

Інші менш часті мутації були виявлені в MTHFR, CBS та метіонінсинтазі, що може бути пов'язано з гіпергомоцистеїнемією 5, 6 .

Інші причини гіпергомоцистеїнемії описані в таблиці 1.

Можливі механізми, що беруть участь в атерогенному ефекті гіпергомоцистеїнемії

Як клінічні, так і експериментальні дослідження свідчать про те, що гомоцистеїн відповідає за схильність до артеріосклерозу та тромбозу, що спостерігається у пацієнтів з гомоцистинурічним та гіпергомоцистінемічним станом, але точний механізм невідомий 7 .

Гомоцистинурія - це аутосомно-рецесивне захворювання, яке проявляється дуже помітним збільшенням концентрації гомоцистеїну в плазмі крові, яке може бути в 20 разів вище норми, а гомоцистеїн виводиться із сечею. Клінічні прояви захворювання включають розумову відсталість, вивих кришталика, зміни скелета та передчасний атеросклероз. Якщо хворобу не виявити і не лікувати на ранніх термінах, існує ризик тромбозу артерій та вен понад 50% до 30 років. Насправді ці ускладнення були описані в перші роки життя 9. Атеросклероз вражає малі, середні та великі артерії на будь-якій артеріальній території. Патологічне дослідження свідчить про потовщення інтими, залучення клітин гладких м’язів із збільшенням інтерстиціального колагену, зміну внутрішньої еластичної пластинки та проліферацію периваскулярної сполучної тканини.

Гомоцистеїн як фактор серцево-судинного ризику

Взаємозв'язок між гіпергомоцистеїнемією та серцево-судинним ризиком не залежить від інших звичайних факторів ризику.21; однак гомоцистеїн сильно взаємодіє з іншими атерогенними факторами, такими як тютюн, гіпертонія, 22 та діабет. Дослідження Хорна показало, що гіпергомоцистеїнемія (> 14 мкмоль/л) була пов'язана з вищою серцево-судинною та смертністю від діабетиків, ніж у діабетиків. У діабетиків з гіпергомоцистеїнемією відносний ризик смертності на п’ять років з урахуванням інших факторів щодо негіпергомоцистеїнемічної популяції становив 2,5 (95% ДІ: 1,07-5,91), тоді як у недіабетиків цей ризик становив 1,34 (95% ДІ: 0,87-2,06).

Гіпергомоцистеїнемія також є фактором ризику венозного тромбозу та легеневої тромбоемболії 24, і тому її слід враховувати у пацієнтів із цими розладами, особливо коли вони з’являються без видимої причини, повторюються або мають сімейний вигляд.

Виявлення гіпергомоцистеїнемії

Концентрації гомоцистеїну, визначені в різних лабораторіях різними методами, мали схожі результати 25. Однак слід враховувати, що зразки потрібно обробляти методично, щоб уникнути помилок вимірювання. Важливо швидко відокремити плазму або сироватку від клітин шляхом центрифугування та зберігати зразки в холоді та захищати від світла, поки не буде визначена концентрація гомоцистеїну.

Вартість визначення гомоцистеїну та відсутність переконливих доказів про користь лікування надлишку цієї амінокислоти роблять недоцільним проведення скринінгу загальної популяції. Беручи до уваги, що гіпергомоцистеїнемія є розладом, що має чітку сімейну агрегацію, 26 гомоцистеїну слід визначати у родичів першого ступеня пацієнтів з цим розладом. Також у пацієнтів з передчасною ішемічною хворобою та у тих, хто не має інших очевидних факторів ризику або з будь-якою з причин гіпергомоцистеїнемії, перерахованих у таблиці 1, таких як, наприклад, лікування протиепілептичними препаратами. У дослідженні сімей з передчасною ішемічною хворобою серця ми спостерігали, що 36% дітей мали гіпергомоцистеїнемію, визначену як концентрація, що перевищує 90-й процентиль здорового населення їх вікової групи та статі. .

Хоча голодування не є необхідним для вивчення гомоцистеїну, у звичайній практиці воно визначається після однієї ночі голодування (базальний гомоцистеїн). Дослідження після перевантаження метіоніном може виявити додатковий та змінний відсоток випадків гіпергомоцистеїнемії, не виявлених із визначенням вихідного гомоцистеїну, особливо через порушення шляху транссульфуризації. Однак справжня корисність перевантаження метіоніном не була чітко визначена, оскільки в літературі є суперечливі дані, тому сьогодні це можна розглядати як тест, зарезервований для досліджень.

Разом із визначенням гомоцистеїну необхідно вимірювати концентрацію фолієвої кислоти, кобаламінів та, якщо це можливо, вітаміну В 6. Фолієва кислота - це той вітамін, який найбільш сильно корелює з концентрацією гомоцистеїну в плазмі крові, і, здається, це пов’язано із серцево-судинним ризиком. Вітамін B 6 має слабший взаємозв'язок з концентрацією гомоцистеїну, але більш чітко і незалежно від серцево-судинного ризику, що свідчить про те, що він впливає на артеріосклероз за допомогою інших механізмів. Необхідність визначення вітаміну В 12 базується на тому, що його дефіцит є відносно частим, особливо у літніх людей, і якщо це не виправити, важко нормалізувати гомоцистеїн. З іншого боку, введення добавок фолієвої кислоти пацієнтам з дефіцитом вітаміну В 12 може замаскувати гематологічні прояви останнього і призвести до появи неврологічних ускладнень дефіциту кобаламіну.

Лікування надлишку гомоцистеїну в плазмі

Різні дослідження спостерігали, що концентрація гомоцистеїну, вище якої серцево-судинний ризик значно збільшиться, коливається від 9 до 10,3 мкмоль/л 31, 32. Отже, розумною метою є досягнення базової концентрації гомоцистеїну менше 10 мкмоль/л у тих осіб, яким загрожує ризик. Ця мета, як і у випадку холестерину, є більш послідовною, ніж ціль, заснована на середньому значенні ± 2 SD загальної сукупності.

Фолієва кислота легко руйнується при тривалому і надмірному нагріванні, приготуванні їжі в мікрохвильових печах, а також при тривалому кип’ятінні або при надмірній кількості води, відкидаючи варильну воду.

Якщо дієти недостатньо, бажано вводити вітамінні добавки. При лікуванні помірної гіпергомоцистеїнемії вводять дози 1-5 мг/добу, які є ефективними у переважній більшості випадків, і знижують концентрацію гомоцистеїну на 25% -50%. Фолієва кислота - це безпечне та недороге лікування, єдиним потенційним ризиком якого є маскування можливого дефіциту вітаміну В 12, хоча це рідко з дозами фолієвої кислоти нижче 10 мг на добу. Додавання вітаміну В 6 не впливає на концентрацію базального гомоцистеїну, але це робить після перевантаження метіоніном. Вітамін В 6 також є безпечним лікуванням, коли його вживають у низьких дозах (36-40. Добові дози вітаміну В 6 та вітаміну В 12 становлять 25 мг та 0,5 мг відповідно (табл. 3).

В даний час проводяться різні контрольовані клінічні випробування щодо впливу прийому фолієвої кислоти окремо або в поєднанні з іншими вітамінами групи В або інших профілактичних заходів на частоту серцево-судинної смертності та захворюваності, до яких було включено понад 50 000 людей. У найближчі роки результати цих досліджень дозволять нам знати масштаби профілактичного ефекту лікування помірної гіпергомоцистеїнемії проти серцево-судинних захворювань 41 .