предметів
Ця стаття оновлена
реферат
Передумови:
Активовані рецептори фактора росту типу 1 (IGF-1R) зазнають інтерналізації та транслокації ядер, що сприяє виживанню клітин. Раніше ми повідомляли, що інгібування IGF-1R затримує відновлення пошкодження ДНК і сенсибілізує клітини раку простати до іонізуючого випромінювання. Ми перевірили клінічне значення цих висновків.
методи:
Ми оцінили зв'язок між IGF-1R та клінічними результатами, використовуючи імуногістохімію в діагностичних біопсіях 136 чоловіків, які отримували 55-70 ГР зовнішньої променевої терапії раку передміхурової залози, порівнюючи результати з загальнодоступними даними транскрипції у пацієнтів з хірургічним лікуванням.
результати:
Після радіотерапії загальна виживаність без рецидивів була коротшою у пацієнтів, у яких пухлини містили високий загальний, цитоплазматичний та внутрішній (ядерний/цитоплазматичний) IGF-1R. Високий загальний IGF-1R, асоційований з високим первинним ступенем Глісона та ризиком метастазування та цитоплазматичним та інтерналізованим IGF-1R з біохімічним рецидивом, що включає пацієнтів з місцевими рецидивами в радіаційному полі, що вказує на радіорезистентність. У багатофакторному аналізі цитоплазматичний, внутрішній і загальний IGF-1R були незалежними від ризику повного рецидиву, а цитоплазматичний IGF-1R був незалежним предиктором біохімічного рецидиву після променевої терапії. Експресія рецептора інсуліноподібного фактора росту не була пов'язана з біохімічними рецидивами після радикальної простатектомії.
висновок:
Ці дані свідчать про підвищений ризик рецидиву після променевої терапії у чоловіків, у яких рак простати містить високий рівень загального або цитоплазматичного IGF-1R.
Головний
Інсуліноподібні фактори росту (IGF) зв’язуються з рецепторами IGF типу 1 (IGF-1R) на поверхні більшості клітин, активуючи сигнальні ефектори, включаючи АКТ, для сприяння нормальному розвитку ембріона та постнаталу (Baker et al, 1993). У пухлинах сигналізація IGF-1R опосередковує проліферацію, інвазію та виживання клітин шляхом захисту від апоптозу (Chitnis et al, 2008). Активовані IGF-1R проходять інтерналізацію, а потім деградують або рециркулюють назад до плазматичної мембрани (Goh and Sorkin, 2013). Ми та інші повідомляли, що деякі активовані інтерналізовані IGF-1R транслокуються в ядро клітин пухлини людини, впливаючи на експресію генів (Aleksic et al, 2010; Sehat et al., 2010; Sarfstein et al, 2012; Warsito et al, 2012) .).
результат
Рецептор IGF типу 1 асоціюється з несприятливими наслідками у пацієнтів, які отримують радикальну променеву терапію раку простати. ( A ) Приклади IGF-1R IHC у діагностичних біопсіях раку простати у пацієнтів, які отримували променеву терапію. а) рак Глісона 3 + 4 = 7, оцінка мембрани IGF-1R 0, цитоплазма 12, ядерна 9; (b) Глісон 4 + 3 = 7 рак, мембрана IGF-1R 6 балів, цитоплазма 3, ядерний 0; (c) рак Глісона 3 + 3 = 6, що не містить виявленого IGF-1R; (г) рак Глісона 4 + 5 = 9, оцінка мембрани IGF-1R 0, цитоплазма 12, ядерна 0. Шкала, 20 мкм. ( B ) Загальний бал IGF-1R (стовпці, середнє значення ± sem) у доброякісних та злоякісних областях (*** P = 0,001 з використанням відповідного парного t-тесту Вілкоксона). ( C. - Е ) Діаграми Каплана-Мейєра з аналізом log-rank (Mantel-Cox) для оцінки асоціації загального, цитоплазматичного (Cyto) та інтерналізованого (Intern) IGF-1R з ( C. ) від усіх рецидивів, ( D ) шляхом метастатичного повторення та ( Е ) біохімічне повторення.
Повнорозмірне зображення
За допомогою аналізів Каплана-Мейєра та однофакторного аналізу ми перевірили зв'язок між клінічними наслідками та експресією IGF-1R та субклітинною локалізацією. Ризик повного рецидиву був значно вищим у чоловіків, у яких рак простати містив високий загальний рівень IGF-1R. Існували також значні зв'язки між загальним рецидивом та цитоплазматичним або внутрішньо (ядерним плюс цитоплазматичним) IGF-1R (Таблиця 3; Рисунок 1C). Аналіз мембрани та ядерного IGF-1R окремо не показав суттєвого зв'язку з результатами (табл. 3). З 136 пацієнтів у 17 (12,5%) розвинулось підтверджене скануванням метастатичне захворювання, яке суттєво асоціювалося з високим загальним рівнем IGF-1R (таблиця 3; малюнок 1D). Ми також оцінили асоціації з ОС, оскільки 26 із 136 (19%) когорт померли і виявили прикордонну зв'язок між ризиком смерті та високим загальним IGF-1R (Р = 0,0559; Таблиця 3). Ні цитоплазматичний, ні внутрішній IGF-1R не був пов'язаний з метастатичною хворобою або ОС (Таблиця 3; Додаткова фігура 1B).
Стіл в натуральну величину
Використовуючи багатофакторний аналіз, стадія пухлини була незалежно пов’язана із загальним та біохімічним рецидивом (таблиця 4), як і передбачалося (Heidenreich et al, 2014), хоча цей ефект був очевидним лише при порівнянні клінічної стадії cT2 (не cT3) з cT1. Важливо, що цитоплазматичний, внутрішній і загальний IGF-1R були незалежними провісниками загальної рецидиву. Крім того, цитоплазматичний IGF-1R та стадія (cT1 проти 2) були єдиними факторами, незалежними від ризику біохімічного рецидиву (таблиця 4; додаткова таблиця S2). У цій когорті первинний ступінь Глісона (3 проти 4) не був незалежним чином пов’язаний із загальними або біохімічними рецидивами, але був єдиним фактором, який незалежно передбачав метастатичні рецидиви (Таблиця 4; Додаткова таблиця S2).
Стіл в натуральну величину
Нарешті, ми використали загальнодоступні дані для перевірки зв'язку між IGF-1R та результатами у чоловіків з раком передміхурової залози, які отримували радикальну простатектомію. На додаток до 37 пацієнтів, які отримували попередню променеву терапію, група Taylor et al (2010) включала 103 пацієнта з даними мікрочипів про експресію IGF1R та клінічними даними про біохімічні рецидиви. У цьому наборі хірургічних даних не було значущого зв’язку між експресією IGF1R та біохімічним рецидивом (додаткова фігура S1E). Однак, як зазначалося вище, у когорті променевої терапії ми виявили лише прикордонну зв'язок між біохімічними рецидивами та загальним IGF-1R (таблиця 3; додатковий малюнок S1C) та порівняли напівкількісні показники IHC з аналізом мікрочипів мРНК IGF1R. Тому буде важливо оцінити прогностичну значимість IGF-1R на рівні білка в когорті, яка лікується хірургічно, щоб забезпечити більш надійне порівняння.
обговорення
Історія змін
Додаткова інформація
Файли PDF
Додаткова інформація
Ця робота видається за стандартною ліцензією на публікацію угоди. Через 12 місяців робота буде у вільному доступі, а умови ліцензії перейдуть на випуск Creative Commons - Некомерційне - Поділитися схожим чином 4.0 Непосилана ліцензія.