Рекомендація з медичної генетики для вказівки пренатальних генетичних тестів на основі результатів пренатального багатомаркерного скринінгу на вроджені вади розвитку (VVCH).
(згідно з OU MZSR No 14631-3/2006-OZS від 19.10.2006, Бюлетень Міністерства охорони здоров’я Словацької Республіки 2006: Професійні рекомендації Міністерства охорони здоров’я Словацької Республіки щодо пренатального багатомаркерного скринінгу на вроджені вади розвитку ( VVCH); на 2006-2016 роки), відповідно до Концепції охорони здоров’я у галузі медичної генетики від 14 квітня 2014 року, том 21-22, том 62, відповідно до Статуту головних та регіональних експертів, Бюлетень Міністерства охорони здоров'я Словацької Республіки від 18 листопада 2011 р., кількість 34-36, том 59).
Вступ.
Пренатальна діагностика - це відкрита система, зміни розвиваються і приносять нові тенденції, тому показання до генетичного тестування повинні обґрунтовуватися очевидною перевагою. Клінічний генетик повинен відповісти на ті конкретні запитання вагітної жінки про стан здоров’я плода, які можна обстежити генетичними методами. Наш обов'язок у рамках генетичної консультації - пояснити найкращий метод необхідної генетичної діагностики. Генетичне обстеження плода показано лікарем-клінічним генетиком, він попередньо консультувався щодо генетичного ризику. У практику увійшли нові генетичні методи та обстеження. Вони, з одного боку, розширюють можливості виявлення значущої генетичної патології, з іншого боку, підвищують вимоги до правильної інтерпретації результатів у рамках генетичної консультації. Незважаючи на такий розвиток модернізації, тестування хромосом плода вважається золотим стандартом у пренатальній генетичній діагностиці. Відповідно до аналізу генетичного ризику лікар-клінічний генетик підбере будь-які інші необхідні генетичні тести. У співпраці з лікарями кафедри гінекології та акушерства буде узгоджено найбільш підходящі методи відбору проб для обстеження (CVS, AMC, кордоцентез).
Клінічна генетика виконує дві основні ролі в пренатальній діагностиці:
-вказівка на генетичне тестування плоду, отримане в результаті пренатального скринінгу та генетичного тестування в сім'ї, в рамках пренатальної генетичної консультації,
-співпраця з пренатальної діагностики генетичних та генетичних захворювань/дефектів плода зі спеціалістами у галузі фетоматеринної медицини (помилки розвитку, синдроми, тератологічний ризик, інші порушення плода).
Медична генетика передбачає в пренатальній діагностиці:
1. Загальне генетичне тестування.
Вагітній жінці, яка направляється в генетичну клініку для генетичного дослідження за всіма показаннями, надається обстеження, яке включає:
а./генеалогія, включаючи запис та аналіз необхідної документації для виявлення генетичних ризиків,
б./особиста історія обох партнерів (у разі підозри також соматичне обстеження),
в./історія вагітності - орієнтована на перебіг вагітності, результати пренатальних скринінгових обстежень та сонографічні оцінки розвитку плода,
г./генетична консультація щодо загальних та специфічних аспектів пренатальної генетичної діагностики, індивідуалізована відповідно до висновків та стану вагітних,
е./вказівка на обґрунтовані генетичні тести та інформована згода вагітної жінки
е./письмовий звіт про генетичну експертизу, про виявлені генетичні ризики та про запропоновані показання для генетичного тестування з акцентом на опис рішення вагітної про наступний крок.
2. Генетичний тест повинен виявити наявність будь-яких показань до пренатального лабораторного генетичного дослідження плода:
а./вік матері старше 38 років на момент пологів (старша угода з компанією gynpôr)
б./носій збалансованої хромосомної аномалії (CH.A.) у батьків, поява CH.A. у нащадків або у найближчих родичів,
в./ультрасонографічно виявлена помилка розвитку плода,
г./ультрасонографічно виявлена "позитивність" 2 або більше мінорних знаків,
е./стандарт оцінює "позитивний" багатомаркерний скринінг вагітності в контексті обраної стратегії пренатального скринінгу,
f./виявлена патологія (анеуплоїдія або інша) при скринінгу cffDNA, невдача методу cffDNA при іншому зазначеному цитогенетичному дослідженні,
е./генетичний ризик діагностованого спадкового/генетичного захворювання.
3. Показання до пренатального генетичного тестування на основі "позитивного мультимаркерного скринінгу VVCH".
Генетичні тести, як правило, дослідження хромосомних аберацій, призначаються лише на підставі розрахунку "індивідуалізованого генетичного ризику" з використанням значень біохімічних та сонографічних маркерів. Розрахунок проводиться за допомогою спеціалізованого сертифікованого програмного забезпечення. Основні умови для скринінгу визначаються НУ МЗ СР щодо пренатального багатомаркерного скринінгу вроджених вад розвитку.
У Словацькій Республіці застосовуються різні стратегії скринінгу з різною швидкістю захоплення та змінною ефективністю, тому ми рекомендуємо використовувати рівномірний поріг, щоб вказати на дослідження хромосомних аберацій: 1: 250. У випадку, якщо якась інша точно визначена, як правило, стратегія скринінгу на випадок непередбачених ситуацій використовується локально, показники генетичних досліджень визначаються відповідно до узгоджених умов.
Якщо рівень АФП у сироватці крові перевищує 2,5 MoM, що сигналізує про можливий підвищений ризик розвитку НТД/тріщини черевної стінки, ми детально аналізуємо наявність факторів, що підвищують АФП, працюємо з гінеколого-акушерськими спеціалістами та рекомендуємо провести детальне ультразвукове обстеження плода . При надзвичайно підвищених значеннях AFP (понад 2,5 MoM) та ev. наявність інших ультрасонографічних маркерів або аномальні значення інших біохімічних маркерів, ми вирішуємо питання обстеження на хромосомні аберації індивідуально.
За допомогою інвазивної вибірки інформація про ризик викидня перекладається. Однак дослідження останніх років показують, що ризик викидня після відміни АМС та CVS значно нижчий, ніж традиційний. У великих центрах з великою кількістю призначень на одного лікаря, який їх регулярно виконує, ризик суттєво не відрізняється від ризику населення. Згідно з іншими мета-аналізами, ефективність CVS додає ризику викидня 0,22%, а ефективність AMC навіть лише 0,11% (1,2,3). Відповідно до цих даних, розрахунки ризику як для гінеколога, так і для клінічного генетика потребують корекції.
4. Наявність більш ефективних версій пренатального скринінгу багатомаркерів у Словаччині
суттєво покращився (вони збільшують відбір та зменшують кількість необхідних інвазивних відборів), і тому відповідно до НУ МОЗ СР (Експертна інструкція Міністерства охорони здоров’я Словацької Республіки щодо пренатального багатомаркерного скринінгу на наявність вроджених вад розвитку), які вже були професійно подолані, у Словацькій Республіці замінені більш надійною стратегією скринінгу. Вагітна жінка, її гінеколог-акушер, повинна забезпечити мультимаркерний скринінг одним з найбільш ефективних методів: а. з вимірюванням NT, (або варіанти цих скринінгів).
Включення скринінгу cffDNA в алгоритм пренатального скринінгу на анеуплоїдії в даний час не передбачено законодавством у Словаччині. У клінічній практиці скринінг cffDNA пропонується або абсолютно вільно, навіть при невизнаному генетичному ризику вагітності, або як вторинний скринінг після визнання генетичного ризику за допомогою стратегії скринінгу. Застосуванню скринінгу cffDNA через медичну генетичну клініку повинна передувати класична пренатальна генетична консультація щодо можливостей та меж скринінгу та генетичного тестування.
5. Багаторічна статистика пренатальної генетичної діагностики в Словацькій Республіці показує, що деякі традиційні показання для дослідження каріотипу плода також виявляють хромосомні аномалії статистично лише на рівні загальної захворюваності населення.
Це стосується показань: тератологічний ризик, повторні викидні, вагітність після ЕКО (цей факт враховується при розрахунку ризику при пренатальному скринінгу, вік батька. Рішення щодо показання у цих ситуаціях залежить від експертної оцінки генетичного ризику клінічними генетиками.
6. Контроль якості
Клініка медичної генетики використовує результати та розрахунки ризику, засновані на оцінці багатомаркерного скринінгу за допомогою спеціалізованого програмного забезпечення для показань до пренатальних лабораторних генетичних досліджень. У разі сумнівів щодо якості та обсягу скринінгу, а також у разі граничних або ненормальних значень маркерів доцільно врахувати максимально безпечну інтерпретацію для вагітних або повторити весь скринінг, бажано в лабораторія з високим рівнем контролю якості.
7. Визначення числових аберацій хромосом 13, 18, 21, X та Y методом ПЛР FISH або QF .
Термін, протягом якого можливе проведення пренатальних генетичних досліджень плода з рішенням про УПТ, обмежений. Тому швидкість експертиз та отримання інформації також важлива. Під час вагітності інформація про стан здоров’я плода отримується поступово, і це стосується також генетичної інформації. Якщо можливо отримати суттєву часткову інформацію за допомогою швидкого методу генетичної діагностики, показано її виконувати та використовувати в алгоритмі отримання генетичної інформації, а також у процесі генетичної консультації. Користь та показання швидкого діагностування анеуплоїдії або інших тестів для конкретної вагітної жінки визначатиме клінічний генетик.
8. У зв’язку з розвитком якісних ультрасонографічних досліджень в I. та II. триместру також у Словацькій Республіці ми рекомендуємо вивчити повний каріотип плода через результати УЗД, якщо:
* ультрасонографічна знахідка структурної аномалії плода,
* NT (нухальна напівпрозорість) понад 3,5 мм з/без позитивності маркерів мінар (довжина носової кістки, потовщення носа, потік венозної протоки, трикуспідальна регургітація)
* DS 1: 250 ризик, розрахований лише на підставі даних УЗД у 1 триместрі, якщо ми не проводимо дослідження біохімічних маркерів; або ризик відповідно до обраної стратегії скринінгу на випадок непередбачених ситуацій
* знаходження ультрафіолету підозрюється щодо синдрому Тернера (коарктація аорти, гідропс, нухальний набряк),
* 2 і більше ультрасонографічних "незначних" маркерів присутні для синдрому Дауна у 2 триместрі (гіпоплазія носової кістки, гіперехогенна кишка, ехогенний внутрішньосерцевий вогнище, ниркова піелектаза, укорочена стегнова/плечова кістка, двоярусна пуповина, кістозне сплетення хоріоенозу, розширення НФ). )
Кількість інвазивних абстракцій навколоплідних вод у Словацькій Республіці значно зменшується з кількох причин, але це також зменшує виявлення деяких хромосомних аномалій. Виявлення генетичного дефекту у плода залежить від кількох факторів - якості та типу скринінгу (біохімічного, ультрасонографічного, cffDNA), зацікавленості та освіченості лікаря, інтересу пацієнта та використання досвіду фахівця. Якість II. Триместровий ультрасонографічний скринінг - це останній етап скринінгу, який може вказати на придатність конкретного генетичного обстеження плода. Тому він повинен бути доступний кожній вагітній жінці, особливо у підозрілих випадках.
9. Детальне ультразвукове дослідження плоду в період близько 20-го тижня вагітності суттєво сприяє «безпеці» виявлення патології плода та показанням генетичних тестів. Серед найбільш часто вирішуваних ситуацій рекомендується, наприклад, якщо:
- якщо у вагітної жінки пренатальний скринінг позитивний на більш високий ризик розщеплення піднебіння (NTD), тобто із значеннями альфа-1-фетопротеїну (AFP) вище 2,5 MoM (кратні медіани),
- якщо вагітна жінка з позитивним скринінгом ризику ДС (синдром Дауна) не приймає цитогенетичне обстеження плода після генетичної консультації, але вимагає детального ультразвукового обстеження, за результатом якого вона хоче прийняти подальші рішення,
- якщо розрахований ризик для ДС є граничним (1: 260 - 1: 350), або значення біохімічних маркерів ненормальні,
- якщо NT (нухальна напівпрозорість) вище 3 мм,
- якщо вагітна жінка не пройшла обстеження,
- якщо є підозра на тератологічний ризик, якщо в анамнезі є повторні викидні, якщо вагітність виникла за методом IVFET (запліднення in vitro та ембріональний перенос),
- Якщо для плода були виявлені непрямі ультрасонографічні ознаки (олігогідрамніон, багатоводдя),
10. Молекулярно-генетичні дослідження та молекулярно-цитогенетичні дослідження
а./вказує на клінічного генетика через - відомий стандартний генетичний ризик конкретного моногенного захворювання або розрахований за допомогою скринінгу (синдром SLO), але часто базується на ультрасонографії плода (ахондроплазія/гіпохондроплазія, танатоформний карликовість, спинна м'язова нейропатія I, краніостеноз).
б./клінічний генетик (див. також пункт 7 Рекомендації) на основі аналізу позитивних висновків (структурна аномалія, синдром полімалформації, високий рівень НТ, позитивні мінорні маркери, позитивний скринінг, аномальний скринінг, незвичайні висновки щодо сономорфології плода, IUGR тощо). ) вказує на дослідження каріотипу плода, а також приймає рішення щодо переваги швидкої орієнтації на наявність анеуплоїдій методом анестетичного обстеження,
в./залежно від характеру висновків, вказує на розширення дослідження каріотипу на:
виявлення специфічних синдромів мікроделеції/мікродуплікації або окремо, або в певному блоці обстеження,
використання методу масивного каріотипування (обстеження масиву каріотипування показано при виявленні підвішеної хромосомної аномалії, яка не може бути однозначно визначена іншими методами, або за аналогічним показанням, як дослідження блоку синдромів мікроделеції та мікродуплікації
11. Вищі стандарти
Усі вимоги до лабораторних пренатальних генетичних досліджень, які не відповідають критеріям показань для підвищеного генетичного ризику або виявлення плоду, можуть виконуватися як платне обслуговування. Однак тести в таких випадках проводяться на вимогу генетичної консультації, інструкції та інформованої згоди. Інформована згода вагітної жінки є частиною звіту про генетичне тестування, коли надсилається запит про виконання стандартних показників. Оплата цих послуг визначається загальними розрахунками та нормативами.
12. Висновок
Якщо виявлено патологію плода та проведено УЗТ, ми рекомендуємо на розсуд клінічного генетика надати найбільш детальну документацію плода (фотодокументація, розділова документація, рентген, збір матеріалу для подальших генетичних досліджень тощо). .), для можливої постійної генетичної консультації.
MUDr. Франтішек Цісарік, науковий співробітник, головний експерт Міністерства охорони здоров’я Словацької Республіки з питань медичної генетики
Література
1. Wulff CB, Gerds TA, Rode L, et al. Ризик втрати плода, пов'язаний з інвазивним тестуванням після комбінованого скринінгу першого триместру на синдром Дауна: національна когорта із 147 987 одноплідної вагітності. Ультразвуковий акушер-гінеколог 2016; 47: 38-44.
2. Аколекар Р.Р. Коментарі судді. Ультразвуковий акушер-гінеколог 2016; 47: 14-16
3. Akolekar R, Beta J, Picciarelli G, et al. Ризик викидня, пов’язаний із процедурою, після проведення амніоцентезу та забору ворсин хоріона: систематичний огляд та мета-аналіз. Ультразвуковий акушер-гінекол 2015; 45: 16-26.
4. Šantavý J, Stejskal D, Loucký J, Šubrt I, Všetička J, Gregor V, Macek M jr. Здійснення загального пренатального скринінгу на вроджені вади розвитку. Фактичний гін. 2014; 6: 19-22
5. G.McGillivray, J.A. Rosenfeld, R.J.McKinlay, Gardner and L.H.Gillam. Генетичне консультування та етичні питання при аналізі мікрочипів хромосом при пренатальному тестуванні. Пренатальна діагностика 2012, 32, 389–395, DOI: 10.1002/pd.
6. Оновлення щодо процедурних ризиків для методів пренатальної діагностики. Fetal Diagn Ther 2010; 27: 1–7, DOI: 10.1159/000271995
7. A. Tabor *, C. H. F. Vestergaard † і Ø. Lidegaard: Частота втрат плода після забору ворсин хоріона та амніоцентезу: 11-річне дослідження національного реєстру. Ультразвуковий акушер-гінекол 2009; 34: 19–24, опубліковано в Інтернеті 5 червня 2009 р. У Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI: 10.1002/uog.6377
8. Енн Табор та Зарко Альфіревіч: Оновлення щодо процедурних ризиків для методів пренатальної діагностики, Fetal Diagn Ther 2010; 27: 1–7. DOI: 10.1159/000271995