Проф. Д-р Максиміно Руїс. ПРОФЕСОР ВНУТРІШНЬОЇ МЕДИЦИНИ В УБА, КОЛИШНІЙ КЕРІВНИК ДІАБЕТУ ДІАБЕТУ В ЛІКАРНІ КЛІНІК

інкретини

Інкретини - це гормони, що виділяються травною системою. Стимулом для секреції цих травних гормонів є їжа. Основною дією інкретинів є збільшення секреції інсуліну після їжі. Він також діє, зменшуючи вироблення печінкової глюкози. Найбільш вивчений гормон у цій групі - пептид глюкагону 1 (GLP-1). Цей інкретин помітно знижується або відсутній у пацієнтів з діабетом 2 типу, а також втратою тропічного інсулінового ефекту шлункового інгібуючого поліпептиду.

Метаболічний контроль можна відновити або поліпшити за допомогою екзогенного введення GLP-1, але цей пептид майже відразу розкладається ферментом дипептидилпептидазою IV (DPP-4), тому він не матиме клінічного значення.

Були виявлені або розроблені стійкі аналоги DPP-4 (інкретиноміметики), а інгібітори DPP-4 показали свою ефективність у захисті ендогенних GLP-1 та GIP від ​​деградації.

Обидва принципи були вивчені в клінічних випадках. Инкретиномиметики спричиняють зниження рівня HbA1c у пацієнтів, недостатньо пролікованих звичайною пероральною терапією, і це застосування асоціюється із втратою ваги до 2 (двох) років. Інгібітори DPP-4, які дають один або два рази на день всередину, впливають на поліпшення HbA1c, а вплив на вагу нейтральний.

Експериментальні дослідження на щурах показали, що існує кілька інкретинів. Шлунковий інгібуючий поліпептид (GIP) і в L-клітинах клубової кишки, GLP 1.

Ці клітини є продуцентами глюкагону у формі проглюкагону, біосинтетичного попередника глюкагону. Проглюкагон містить понад 69 амінокислот, які, в свою чергу, містять глюкагон як (GLP), що вказує на уявлення про те, що ген проглюкагону може кодувати більше одного активного пептиду. Ця велика молекула має дві глюкагоноподібні послідовності, GLP1 та GLP2. Існує припущення, що ці два пептиди можуть деградувати з попередника і випустити в кров. Це могло відбуватися в проглюкагоні, який секретується L-клітинами кишечника (клубової кишки), тоді як в альфа-клітинах підшлункової залози він би деградував до глюкагону та С-кінцевого фрагмента, який називається фрагментом проглукагону.

GLP1 стимулює секрецію інсуліну, спричинену глюкозою, а також усі етапи біосинтезу інсуліну та інгібує секрецію глюкагону. Він також має потужний вплив на шлунково-кишкову секрецію та моторику та гальмує евакуацію шлунку. Надає важливий вплив на постпрандіальні глікемічні екскурсії у здорових суб’єктів та пацієнтів із діабетом 2 типу.

GLP1 також пригнічує апетит та споживання їжі у тих самих груп людей.

Внутрішньовенне введення GLP1 нормалізує вихідний рівень глюкози в крові навіть у пацієнтів з давнім діабетом 2 типу або рівнем HbA1c 11%. Вплив цього гормону надзвичайно короткий, оскільки він швидко погіршується при введенні підшкірно або внутрішньовенно під дією ферменту, який називається дипептидилпептидаза IV (DPP 4).

Терапевтичне використання інгібіторів DPP 4 як антигіперглікемічного препарату запобігає N-кінцевій деградації GLP-1, що призводить до посилення інсулінотропного ефекту цього інкретину за рахунок збільшення періоду його напіввиведення.

Розроблені інгібітори DPP 4, такі як ситагліптин, вілдагліптин та саксагліптин, які при пероральному застосуванні значно збільшують секрецію інсуліну та інгібують секрецію глюкагону за рахунок підвищення рівня GLP1 та GIP.

Інгібітори DPP 4 є антигіперглікемічними препаратами, які уповільнюють або запобігають появі діабету типу 2. На моделях на тваринах трофічний ефект GLP1 на бета-клітини продемонстрував унікальну дію:

• Збільшення розмноження клітин
• Стимулювання диференціації нових бета-клітин від клітин-попередників епітелію протоки та
• Я інгібую апоптоз бета-клітин.

Ситагліптин - це новий інкретиноміметик, який представляє прогрес у лікуванні діабету 2 типу.

Цей препарат призначають всередину, що є перевагою. У Бельгії було проведено фармакологічне дослідження, опубліковане в січні цього року. Дослідження було подвійним сліпим, рандомізованим, з плацебо у добровольців чоловічої статі у віці від 18 до 45 років у змінних дозах та з кліренсом креатиніну більше 80 мл/хв. Вісім пацієнтів із групи ситагліптину та 14 пацієнтів із контрольної групи. Цей препарат є потужним інгібітором DPP 4, а отже, ефект GLP1 пролонгований.

Це, у свою чергу, працює шляхом збільшення секреції інсуліну та збільшення маси бета-клітин.

Результати цього дослідження демонструють пригнічення DPP 4 та збільшення концентрації GLP-1 після пероральної дози 100 мг ситаглітину, введеної перед їжею один або два рази на день. Толерантність була дуже хорошою, побічних ефектів не було. У цьому дослідженні доза варіюється від 25 мг до 60 мг без прояву побічних ефектів або ознак значної гіпоглікемії. Введення одноразової дози ситагліптину за дві години до перорального тесту на толерантність до глюкози призводить до наступного: помітне збільшення активного GLP-1, зниження рівня глюкагону та збільшення Професор Скотт проводив фазове дослідження II із збільшенням доз 5; 12,5; 25 або 50 мг двічі на день у комбінації з плацебо або гліпізидом 5 мг/добу зі змінною до 20 мг/добу протягом 12 тижнів у групі пацієнтів з діабетом 2 типу, з яких більше половини мали HbA1c < 8% y el 21% menor a 7%. Los resultados demostraron una reducción dosis dependiente de HbA1c en pacientes tratados con sitagliptina. En conclusión el Prof. Scout observó que de la sitagliptina reduce la HbA1c, la glucemia en ayunas y postprandial como monoterapia con buena tolerancia y una prevalencia escasa de hipoglucemias y un efecto neutro sobre el peso corporal. Otros trabajos han demostrado la eficacia de adicionar sitagliptina al tratamiento con metformina.

Підсумовуючи та підсумовуючи:

1) Відбувається поступове погіршення маси бета-клітин при еволюції діабету 2 типу

2) UKPDS продемонстрував дисфункцію бета-клітин та втрату метаболічного контролю, незважаючи на різні сучасні методи лікування.

3) Надлишок глюкагону та зниження рівня циркулюючого інсуліну сприяють збільшенню виведення глюкози з печінки, що є важливою роллю в патофізіології діабету 2 типу.

4) GLP1 та GIP - це ентероендокринні (інкретинові) гормони, що виробляються в кишечнику у відповідь на їжу.

5) Інкретини підтримують глікемічний контроль, збільшуючи виробництво інсуліну та зменшуючи вироблення глюкагону у відповідь на підвищення рівня глюкози в крові.

6) Дані експериментальних досліджень та досліджень in vitro показали, що інкретини відіграють важливу роль у реплікації бета-клітин та у зменшенні апоптозу, хоча клінічна значимість цього у пацієнтів з діабетом 2 типу невідома. Фермент DPP 4 відповідає за швидке розкладання біологічно активних інкретинів (менш ніж за дві хвилини).

7) Інгібітори DPP 4 продовжують виживання біологічно активних інкретинів та посилюють регуляторну дію ендогенних інкретинів.

8) Інгібітори DPP 4, такі як ситагліптин, продемонстрували ефективне зниження рівня глюкози в крові та хорошу клінічну переносимість у пацієнтів з діабетом типу 2. На моделях на тваринах вони показали довгострокові переваги у зростанні та виживанні бета-клітин, хоча ці результати потребують більш поглиблені дослідження.

БІБЛІОГРАФІЯ

1. Друкер Д. Дж. Глюкагоноподібні пептиди. Цукровий діабет 1998; 47 (2): 159-69

2. Vilsboll T., Krarup T., Deacon C.F., Madsbad S., Holst J.J. Знижена концентрація після їжі інтактного біологічно активного глюкагоноподібного пептиду 1 у хворих на цукровий діабет 2 типу. Діабет 2001, бер. 50 (3): 609-13.

3. Диякон К., Арен Бо, Холст Єнс. Інгібітори дипептидилпептидази IV: новий підхід для профілактики та лікування діабету 2 типу? Дослідження думки експерта. Наркотики (2004) 13 (9).

4. Hansotia T., Drucker D.J., GIP і GLP 1 як інкретинові гормони: уроки формують мишей, що вибивають одиничні та подвійні інкретинові рецептори. Регуляторні пептиди. Англ. 2004 рік

5. Bergman A., Stevens C., Zhon J.J., Binguing Yi, et al. Фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості багаторазових пероральних доз ситагліптину, інгібітора дипептидилпептидази IV: подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження на здорових добровольцях чоловічої статі. Клінтер 28; (1), 2006.

6. Глюкагоноподібний пептид 1: від екстракту до агента Лекція Клода Бернара 2005. Діабетологія 2006: 49; 253-260.

7. Скотт. Дванадцятитижнева ефективність та переносимість MK-0431 (ситагліптин), інгібітора дипептидилпептидази IV (DPP-IV), при лікуванні діабету 2 типу. Плакат, представлений на 41-й щорічній зустрічі Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD), Афіни, Греція, 12-15 вересня 2005 р.

Поняття, висловлені в цьому матеріалі, несуть відповідальність їх автори. Компанія Merck Sharp & Dohme (Agrentina) Inc. не обов'язково підтримує їх і не несе відповідальності за їх вміст.

Для отримання додаткової інформації звертайтесь до нашого центру обслуговування клієнтів 0800-4444-8376 або за адресою www.msd.com.ar.

Перш ніж призначити будь-який препарат, який може бути згаданий у цьому матеріалі, будь ласка, ознайомтеся з інформацією про призначення, виданою виробником, для отримання детальної інформації щодо показань, запобіжних заходів, дозування та прийому, протипоказань, попереджень та побічних ефектів.