предметів

реферат

Ниркова недостатність часто зустрічається у пацієнтів з рецидивом множинної мієломи і часто може обмежити вибір лікування. Леналідомид, який є вирішальним фактором у лікуванні рецидивів множинної мієломи, виводиться нирками. У цьому дослідженні I/II фази оцінювали ефективність та безпеку леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів з рецидивом множинної мієломи та нирковою недостатністю. Три групи отримували кліренс креатиніну 30-60 см3/год (група А), CrCl 30, і його можна вводити щодня тим, хто страждає від CrCl 1, і залишається невиліковним гематологічним злоякісним захворюванням, що характеризується частою ранньою реакцією з наступним загальним рецидивом багаторазові послідовні терапевтичні схеми 2. Найчастіше застосовуваний режим хребта при рецидивуючій мієломі використовує леналідомід та дексаметазон, окремо або в комбінації з іншими новими препаратами або звичайною хіміотерапією 3 .

Мієлома частіше зустрічається у афроамериканських пацієнтів, ніж у білих (захворюваність 13 випадків/100 000 проти 5,6 випадків/100 000). У свою чергу, афроамериканці мають більш високий ризик хронічної хвороби нирок 4. Відомо, що леналідомід, хоча і високоефективний, значно виводиться нирками, і ризик токсичних реакцій на цей препарат може бути вищим у пацієнтів з нирковою недостатністю 5. Дізурія, ниркова недостатність, гематурія, гостра ниркова недостатність, азотемія, сечоводний камінь та ниркова маса зазначені як побічні реакції, про які повідомляється в інструкції з експлуатації.

Chen et al. 6 проведено багатоцентрове дослідження з леналідомідом 25 мг на день у вигляді одноразової пероральної дози у п’яти групах пацієнтів, що визначаються функцією нирок: (1) нормальна (CrCl> 80 мл/хв); (2) легкий (CrCl:> 50-30-6 досвід.

Предмети та методи

Підбір пацієнта

реєстрація

Усі пацієнти надали підписану письмову інформовану згоду. Протягом фази I та фази II пацієнти одночасно групувались на основі ступеня ниркової недостатності. Реєстрація була завершена через веб-систему збору даних. Під час Фази I реєстрації передував телефонний контакт, щоб забезпечити наявність місця в протоколі.

Лікування

Лікування розпочали протягом семи робочих днів після реєстрації і складалося з леналідоміду у призначеній дозі, як показано у таблиці 1, дексаметазону 40 мг перорально у 1, 8, 15 та 22 дні 28-денного циклу та антикоагулянтного ефекту. Антикоагулянт складався з аспірину в дозі 81 мг/день або 325 мг/день на розсуд лікаря. Гепарин, низькомолекулярний гепарин або Кумадін можуть застосовуватися, якщо пацієнт не переносить аспірин.

Стіл в натуральну величину

Фаза нарощування дози: визначення токсичності, що обмежує дозу

Токсичність, що обмежує дозу (DLT), визначалася як будь-яка з наступних подій, визначених дослідником як можлива, ймовірна чи остаточна при застосуванні леналіноміду протягом першого циклу лікування, незалежно від того, чи були усунуті побічні реакції:

Нейтропенія 3 ступеня або вище з лихоманкою ≥ 38,5 ° C

Нейтропенія 4 ступеня ≥ 7 днів

Тромбоцитопенія 4 ступеня або вище

Інші негематологічні побічні реакції 4 або вище ступеня, які не були до лікування або не були обумовлені основною причиною

Для того, щоб суб'єкта оцінювали для розгляду DLT, суб'єкт повинен був отримати принаймні одну дозу леналідоміду та дексаметазону. Суб'єкти, вилучені до кінця циклу 1 з інших причин, крім несприятливих подій, повинні бути замінені.

Було використано стандартну конструкцію 3 + 3. По-перше, три пацієнти були об'єднані в кожну групу на рівні дози, починаючи з рівня дози 1. Якщо DLT виявився рівним нулю у трьох пацієнтів, то наступну вищу дозу продовжували. Якщо DLT спостерігався у двох пацієнтів, рекомендована доза була б перевищена. Якщо у одного пацієнта розвинулася ДЛТ, тоді до групи та дози додавали ще трьох пацієнтів. Якщо у жодного з інших пацієнтів не розвивається DLT, продовження дослідження продовжували при наступній вищій дозі. Якщо у когось із трьох інших (два з шести) була DLT, рекомендована доза буде перевищена. Рекомендованою дозою фази II була найвища доза, при якій менше двох із шести пацієнтів мали ДЛТ.

Модифікації дози леналідоміду та дексаметазону були вказані в протоколі після циклу, а також мінімальний рівень АНК та рівень тромбоцитів перед початком лікування в день 1 кожного циклу. Якщо у пацієнтів груп В або С покращилась функція нирок, вони могли отримати одноразове нарощування після одноразового збільшення дози леналідоміду після завершення двох циклів лікування. У протоколі вказані критерії додаткової терапії з факторами росту, профілактики інфекції, профілактики шлунково-кишкового тракту та антикоагулянтної терапії.

Побічні реакції ретельно та регулярно контролювались, використовуючи Національні термінологічні критерії побічних явищ (CTCAE), версія 4.0. Про події 1 та 2 ступенів, які вважали можливими, можливо, або точно пов’язаними з лікуванням, та будь-які побічні явища 3-4 ступеня слід повідомляти, використовуючи форми випадків. Про всі випадки смерті протягом 30 днів після останнього обстеження пацієнта слід повідомляти, незалежно від приписів, а також про смерті через 30 днів, які, принаймні, могли бути пов’язані з лікуванням. Про серйозні побічні явища доводилося повідомляти протягом 24 годин після виявлення. Вагітність жінки або партнера чоловіка вважалася серйозною побічною реакцією.

Пацієнти продовжували лікування до прогресування захворювання, відмови від згоди або побічних реакцій, які, на думку дослідника, не унеможливлювали подальшої участі.

Моніторинг дослідження

Дослідження проводилось під наглядом місцевої аудиторської ради кожної установи-учасниці. Під час фази I цього дослідження проводились щотижневі телефонні дзвінки для обміну інформацією про накопичення побічних явищ та загальних досліджень. Частина дослідження фази II моніторила та оцінювала півроку щороку Радою моніторингу безпеки даних PrECOG. Випробування зареєстровано в клінічному дослідженні (NCT00790842).

Оцінка ефективності

Для визначення відповіді використовувались критерії відповіді на мієлому, визначені Міжнародною робочою групою з мієломи.

Статистичні міркування

Дослідження було розроблено для проведення трьох незалежних досліджень з однією групою фази I для визначення рекомендованої дози фази 2 з подальшим включенням 15 пацієнтів у кожне дослідження для оцінки ефективності. Кожна фаза 1 фази мала стандартну конструкцію 3 + 3, як описано вище. Ця пропозиція забезпечувала низьку ймовірність ескалації, якщо фактичний рівень DLT був високим (17% для фактичних ставок DLT 50%), і високу ймовірність ескалації, якщо фактичний рівень DLT був низьким (91% для 10% DLT).,

Для компонента фази 2 первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, які мали принаймні часткову відповідь на лікування. Аналіз повинен був включати шість пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу фази 2 у кожній групі дозування, разом з іншими пацієнтами, включеними до групи ефективності для цієї групи. Знаменник включав усіх пацієнтів, які мали право на лікування, коли оцінювали показники. Всі групи доз слід було об'єднати для аналізу ефективності, тому загалом для аналізу було заплановано 63 придатних пролікованих пацієнта. Дослідження було розроблено, щоб розрізнити сприятливий рівень відповіді 55% та рівень 40%, який не вважається сприятливим. Правило рішення зазначало, що режим вважатиметься ефективним, якщо у 31 або більше пацієнтів буде часткова відповідь або краще. Ця конструкція забезпечила 85% продуктивності, щоб відрізнити сприятливий коефіцієнт відповіді 55% від показника 40%, використовуючи односторонній тест з 9% помилкою типу 1.

Через повільніше, ніж очікувалось, збільшення групи ефективності, перед остаточним аналізом було складено переглянутий план дослідницького статистичного аналізу. Цей план передбачає лікування, яке заслуговує подальшого вивчення, якщо 18 або більше із 34 пацієнтів відповіли на лікування. Ця конструкція мала 84% потужності, щоб відрізнити 60% відгуку від нульової швидкості 40%, використовуючи односторонній тест з 10% помилкою типу I.

Загальна виживаність визначалася як час від реєстрації до смерті або останнього контакту. Виживання без прогресування визначали як час від реєстрації до задокументованого прогресування або припинення лікування через прогресування. Пацієнти без прогресування були піддані цензурі під час останньої оцінки захворювання. Пацієнти без подальшого спостереження були піддані цензурі в останній день лікування.

Відповідь була розділена на дев'ять категорій, від суворої повної відповіді до прогресування. Для того, щоб вважатись відповіддю на аналіз ефективності, потрібна була часткова класифікація відповідей або краща. Пацієнти без подальшого обстеження були визнані неоціненними та включені до знаменника при розрахунку рівня відповіді.

Описова статистика була використана для характеристики пацієнтів під час вступу в дослідження. Точні біноміальні довірчі інтервали (90%) були розраховані для частоти відповіді. Для оцінки виживання без прогресування та загальної виживаності використовували метод Каплана та Мейєра. Медіана та 90% довірчі інтервали були визначені для PFS (виживання без прогресування захворювання) та OS (загальна виживаність). Точний тест Мехти для впорядкованих категоріальних даних (1984) був використаний для порівняння найвищих ступенів токсичності між групами. Для всіх аналізів використовували статистику (версія 14.2).

результат

У період з січня 2009 року по листопад 2015 року було зараховано 63 пацієнти з 12 різних закладів (дев'ять закладів під час фази 1). Під час фази 1 було встановлено, що один пацієнт був непридатний після участі у дослідженні, але перед лікуванням, і був виключений з аналізу. Таким чином, в аналітичну групу входять 62 пацієнти. Таблиця 1 і фіг. 1 показано розподіл пацієнтів між групами з нирковою функцією та рівнями доз разом з аналітичними когортами з точки зору безпеки та ефективності.

множинної

Повнорозмірне зображення

У таблиці 2 наведено характеристики пацієнтів на початковому рівні, групі функцій нирок та в цілому. Половина пацієнтів були жінками, а 84% - кавказькими. Середній вік становив 71,5 (діапазон, 48-89). Більше половини пацієнтів отримували принаймні 2 попередні схеми лікування.

Стіл в натуральну величину

У таблиці 1 наведено підсумок кількості циклів, що вводяться за рівнем дози та групою функції нирок. Сімнадцять пацієнтів залишались на лікуванні більше 12 циклів.

Під час фази I компоненту дослідження не спостерігалось DLT. Таким чином, для подальшої оцінки було обрано найвищий випробуваний рівень дози в кожній групі функції нирок. У таблиці 3 наведено найвищі показники побічних явищ, що мали місце у кожного пацієнта, за таблицею за групою функції нирок та рівнем дози. У двадцяти восьми пацієнтів були випадки, пов'язані з лікуванням 3 або 4 ступеня. Один пацієнт у групі С (група діалізу), призначена до рівня 2 дози, зазнав летального побічного явища, про яке повідомлялося як легенева інфекція, сепсис та поліорганна недостатність. Повідомлялося про п’ять не пов’язаних летальних випадків: цироз, внутрішньочеревний крововилив, раптова смерть та ESRD (n = 2).

Стіл в натуральну величину

Найпоширенішими побічними ефектами, пов'язаними з лікуванням, були анемія, зниження апетиту та м'язова слабкість/втома. Крім того, було зареєстровано 11 епізодів пневмонії 3 та 1 ступеня 4 ступеня у десяти пацієнтів у всіх групах та дозах; чотири вважалися потенційно пов’язаними з лікуванням. Іншими подіями 4 ступеня, кожна з яких відбувалась у одного пацієнта, були атріовентрикулярна блокада, зниження рівня кальцію в крові, інфаркт міокарда, панцитопенія, оклюзійна хвороба периферичних артерій та септичний шок.

Як описано вище, повідомлялося про шість смертей за одне дослідження. Також повідомлялося про одну смерть невідомої причини протягом 30 днів після припинення лікування.

Додаткова таблиця 1 показує ті самі побічні ефекти, розбиті за двома факторами: чи не вводив пацієнт щонайменше 15 мг на день і чи включав пацієнта до групи добових доз. Розподіл найвищих побічних ефектів не відрізнявся між пацієнтами, яким вводили щонайменше 15 мг/добу, та пацієнтами, яким вводили менші дози (точне значення Фішера p = 0,28).

Розподіл побічних явищ вищого ступеня не відрізнявся при порівнянні пацієнтів, яким вводили добові дози, та пацієнтів з менш частими дозами (точне значення Фішера p = 0,44).

У таблиці 4 наведено найкращу загальну відповідь серед 35 пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу фази II для групи функцій нирок. Було 19 відповідей у ​​всіх групах, що представляло 54,3% (90% точний довірчий інтервал біомони, 39, 2-68, 8%). Це відповідало критеріям успішності, визначеним апріорі через переглянутий план аналізу. Дозу та частотну характеристику можна побачити в додатковій таблиці 2.

Стіл в натуральну величину

Жодної різниці в частоті відповіді на дозу не виявлено (

Виживання без прогресування

Повнорозмірне зображення

На малюнку 3 показано загальне виживання у пацієнтів групи аналізу ефективності. На момент закриття дослідження в групі аналізу ефективності було 37 смертей, 21 з яких. Медіана загальної виживаності становила 20,0 місяців (90% довірчий інтервал, 12,5-42, 1 місяць).

Повнорозмірне зображення

обговорення

Ниркова дисфункція в діапазоні від 20 до 50% є поширеною при мієломі і стає все більш важливою та агресивною при рецидиві захворювання. Одним із багатьох факторів, що суттєво впливає на вибір терапії рецидивуючої множинної мієломи, є функція нирок через її прогностичний ефект, супутню патологію у пацієнта та метаболізм протимієломних засобів. Важливо також зазначити, що багато інших факторів мієломи можуть сприяти нирковій недостатності у пацієнтів з мієломою; У серії із майже 200 пацієнтів, яким була проведена біопсія нирки з мієломою та нирковою недостатністю, 15% мали причини, пов'язані з не мієломою ниркової недостатності, включаючи атеросклероз, діабетичний нефросклероз, постінфекційний гломерулонефрит та миготливу фібриляцію. Слід також виключити інші розлади плазматичних клітин, пов’язані з порушенням функції нирок, включаючи амілоїдоз та хворобу зберігання імуноглобуліну.

Хоча при рецидивуючих мієломах використовується багато комбінацій, одним із ключових факторів є леналідомід. Його можна поєднати з одним лише дексаметазоном 11, 12, проте нещодавно він застосовувався у потрійній комбінації з дексаметазоном плюс карфілзомібом 13, іксазомібом 14, даратумумабом 15 та елотузумабом 16. Він також поєднується з більш поширеною хіміотерапією, такою як циклофосфамід 17 та бендамустин 18 .

Через нирковий кліренс клініцисти недостатньо добре знають дозування леналідоміду у пацієнтів із нирковою недостатністю, і їх насправді може бути недостатньо або навіть передозувано - тому в поточному дослідженні потрібно чіткіше визначити відповідну дозу леналідоміду.

Як і очікувалось, у цій групі високого ризику пацієнтів з реальною нирковою недостатністю рівень відповіді становив приблизно 50%. Частота відповіді у вихідному дослідженні фази 3 на леналідомід та дексаметазон становила 50-63% у всіх ниркових підгрупах, хоча показники тромбоцитопенії та затримки/припинення прийому дози були вищими у групі з важкою нирковою недостатністю 19. Це повторювалось у менших дослідженнях у пацієнтів, які отримували леналідомід та дексаметазон, у пацієнтів з нирковою недостатністю, включаючи пацієнтів на діалізі 20, 21, 22, 23 у кожній із цих серій, при невеликій, але значній кількості пацієнтів, які переживали відновлення нирок.

Дивно, на відміну від введеного продукту та попередніх висновків у невеликої кількості пацієнтів, ми показали, що більш високі дози леналідоміду можна безпечно застосовувати у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Пацієнти з кліренсом креатиніну 30 куб.см або вище (пацієнти групи А) могли насправді отримувати повну дозу 25 мг на день протягом 21/28 днів, як і пацієнти з нормальною функцією нирок. Це має велике клінічне значення, оскільки більшість пацієнтів належать до цієї категорії легких порушень функції нирок, і коригування дози не потрібно, що спрощує схему дозування для лікарів.

Це дослідження також демонструє здатність постійно дозувати леналідомід пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (CrCl