Клінічна ревматологія є офіційним органом наукового розповсюдження Іспанського товариства ревматологів (SER) та Мексиканського коледжу ревматологів (CMR). Клініка ревматології публікує оригінальні наукові праці, редакційні статті, огляди, клінічні випадки та зображення. Опубліковані дослідження є в основному клінічними та епідеміологічними, але також базовими дослідженнями.
Індексується у:
Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Індекс цитування нових джерел), IBECS, IME, CINAHL
Слідкуй за нами на:
CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі
SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.
SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.
Хвороба кісток Педжета (ПД) є найпоширенішим захворюванням кісткового метаболізму після остеопорозу, описане Дж. Педжетом у 1876 р. У нормальних умовах скелета дорослого остеокласт (ОК) допомагає підтримувати гомеостаз шляхом резорбції кістки в рівновага з остеобластоутворюючою активністю (ОВ). При PD та інших скелетних розладах OC є «злою» клітиною. При цьому захворюванні резорбційна функція ОК значно підвищується внаслідок збільшення його кількості, розміру та активності розсмоктування. ОВ намагається компенсувати, наростивши більше кісток, але він не може побудувати нормальну кістку і в кінцевому підсумку нарощує бідну та дезорганізовану кістку. Все це закінчується неконтрольованим скелетом, результатом чого є слабша та деформована кістка, яка піддається більшому ризику перелому і може спричинити травмування сусідніх органів 1 .
Причина цієї надлишкової остеокластичної активності та функції при БД не була до кінця пояснена, але генетичні та екологічні фактори, схоже, важливі.
Метою лікування ПД було уповільнення активності ОК на кожному етапі його клітинного циклу у його походженні шляхом остеокластогенезу, його міграції, його адгезії та резорбції та смерті від апоптозу.
Ідеальним методом лікування хвороби Педжета є лікування, здатне усунути біль у кістках, нормалізувати реконструкцію кісток, відновити структуру кісток до норми та запобігти рецидивам та ускладненням.
Препаратами, що використовуються сьогодні для лікування БП, є бісфосфонати, які можуть уповільнювати остеокластичну активність до норми, легко вводитись, мати прийнятну переносимість, не змінювати мінералізацію та нормалізувати структуру кісткової тканини.
Ми маємо сильні бісфосфонати, але чи тривале лікування запобігає аномальній мікроархітектурі та забезпечує клінічну користь? Доступна "розумно прийнята" інформація про те, що хороший біохімічний контроль покращує біль у кістках, запобігає неврологічним синдромам, контролює гіперкальціємію шляхом іммобілізації та покращує вторинну серцеву недостатність. Також було помічено, що кістка, утворена de novo після лікування, є пластинчастою. Так само рентгенологічне прогресування захворювання сприятливо модифікується. Незважаючи на все це, залишається питання: чи не допоможе лікування в довгостроковій перспективі запобігти переломам та вторинним деформаціям кісток. Також немає досліджень щодо впливу раннього лікування, щоб уникнути появи ускладнень при безсимптомній ПД. У цих випадках повинна бути прийнята спекулятивна позиція.
Лікування ПД має деякі абсолютні та інші відносні показання, але тривалість життя, вік пацієнта та їх клінічний статус завжди слід враховувати. Абсолютними показаннями є такі, що не викликають дискусій щодо встановлення лікування (Таблиця 1). Що стосується відносних показань, вони не приймаються усіма, оскільки вони базуються на інтуїтивних причинах без достатніх доказів. Цими показаннями є безсимптомне активне захворювання, продемонстроване біохімічними маркерами або методами візуалізації. Застосування лікування у цих випадках призводить до того, що ми прагнемо контролювати остеокластичну активність та захворювання та уникати ускладнень; проте немає жодних доказів того, що вони запобігають виникненню ускладнень, але клінічна інтуїція змушує нас думати, що це ймовірно.
Єдиною причиною відсутності лікування пацієнта може бути відсутність симптомів у тих випадках, коли поява ускладнень малоймовірна (ураження гребеня клубової кістки, крижів, лопаток та ребер).
Довільним чином можна сказати, що спостерігається рецидив, коли лужна фосфатаза збільшується на 25% вище досягнутого надиру або вище верхньої межі нормальності.
Препарати для лікування хвороби Педжета
Найбільш використовуваними препаратами для БД є бісфосфонати, і з появою амінобісфосфонатів терапевтична відповідь була більшою. У таблиці 2 наведені бісфосфонати, схвалені для PD в Іспанії та інші корисні для PD або на експериментальній фазі 2,3. На малюнку 1 узагальнено відповідь різних бісфосфонатів, що використовуються у PD.
Рисунок 1. Відповіді різних бісфосфонатів. ALN: алендронат; APD: памідронат; i.v.: внутрішньовенно; ВЗК: ібандронат; п.о.: усно; РСД: ризедронат; TLD: тилудронат; ZLD: золедронат.
Етан-1-гідрокси, 1-бісфосфонат був першим бісфосфонатом, який застосовували при БД, використовувані дози становили 5 мг/кг маси тіла/добу протягом 6 місяців, і його слід вводити без їжі. Дози, що перевищували 7,5 мг/кг/добу, або періоди, що перевищували 6 місяців, не застосовувались, оскільки вони гальмували мінералізацію та сприяли появі остеомаляції. Серед його несприятливих наслідків було загострення раніше існуючого болю на 5-10% та гіперфосфатемія, вторинна внаслідок посиленої реабсорбції канальцевого фосфату. Що стосується його клінічних ефектів, за даними досліджень, спостерігалося зменшення болю в кістках приблизно на 50%, а зменшення кісткового обороту коливалося від 40 до 60%. Це зменшення було більш вираженим і тривалим у пацієнтів із незначною активністю; В кінці лікування реактивація спостерігалася через кілька місяців, а у деяких пацієнтів резистентність до препарату спостерігалася в наступних процедурах, однак стійкість до етидронату не означає стійкості до інших бісфосфонатів. Сьогодні етидронат більше не використовується для лікування PD, оскільки його наздогнали нові бісфосфонати 2,4,5 .
Хлор-4-феніл-тіометиленбісфосфонат має вищу ефективність, ніж етидронат. Графік його прийому - перорально у дозі 400 мг/день протягом 12 тижнів; рекомендується достатнє споживання кальцію та концентрації вітаміну D. Він добре переноситься, і його побічні ефекти зазвичай з’являються рано під час лікування; вони переважно шлунково-кишкові, такі як біль у животі, діарея, нудота та блювота, і їх частота та тяжкість залежать від дози 6. Щодо терапевтичної відповіді, спостерігалось зниження рівня лужної фосфатази (ФА), яке коливається від 30,5 до 76,1% залежно від досліджень; нормалізація показників ФП коливається від 27 до 38% в кінці лікування, а через рік вони залишаються нормалізованими на рівні 69% 7-10 .
У порівняльному дослідженні між тилудронатом та етидронатом при PD у зазначених дозах спостерігалося зниження ФП з тилудронатом на 50% і більше, на 60% через 3 місяці та на 70% через 6 місяців, тоді як для етидронату це зниження становило 25% при 6 місяців. У цьому дослідженні спостерігалося відсутність реакції, зменшення ФП менше ніж на 25%, на 51% на етидронат та на 17% на тилудронат. Тилудронат був ефективнішим, ніж етидронат 11 .
Відповідь тилудронатом зазвичай проявляється протягом перших 3 місяців і може тривати 18 місяців. Рекомендується не повторювати новий цикл лікування до 6 місяців.
Мононатрієва сіль [1-гідрокси-2- (3-піридиніл) етиліден] біс [фосфонової кислоти] вже є бісфосфонатом з піридинільної групою, яка інтегрує азотну групу у свою циклічну структуру. Рекомендована доза становить 30 мг/день перорально протягом 2 місяців; також повинно бути достатнє споживання кальцію та вітаміну D.
Його негативні наслідки мають переважно травлення, такі як діарея, біль у животі, нудота, запор та коліт. Це також може призвести до артралгії, головного болю та запаморочення та рідше гіпокальціємії, гіпофосфатемії, шкірної висипки та теоретичного ризику дисфагії, езофагіту та виразки стравоходу. Це протипоказано у випадках алергії, кліренс креатиніну 12 .
Що стосується його клінічної ефективності, у різних клінічних випробуваннях з рекомендаціями 28 та 84 днів та з активністю захворювання, виміряною за показниками ФП, що в 4 рази перевищують високі показники нормальності, спостерігалося зниження ФП між 66 та 80% відповідно. У дослідженні Брауна та співавторів, при дозах 10, 20 та 30 мг/добу ризедронату, було виявлено, що зниження було більшим із дозою 30 мг/добу, зі зниженням ФП на 72% та нормалізацією 14%. У дослідженнях з дозами 30 мг/добу протягом 56 і 84 днів спостерігалося зниження ФП на 66 і 80%, а в другому циклі нормалізація ФП становила 54 та 65% 3,13-19 .
У порівняльному дослідженні ризедронату та етидронату зниження ФП становило відповідно 70 та 30%, а через 12 місяців - 71 та 15% та через 18 місяців - 59 та 10%, що свідчить про більшу реакцію на ризедронат та менше рецидивів . Подібним чином реакція на ризедронат не змінювалась у випадках, коли вони отримували попереднє лікування етидронатом 20 .
В опублікованих дослідженнях показано, що ризедронат ефективно зменшує біль і навіть зникає. Рентгенологічно за перші 6 місяців спостерігалося зменшення остеолітичного фронту, що корелювало з маркерами активності Paget 21. Гістологічний аналіз виявив утворення пластинчастої кістки без ознак порушення мінералізації кісткової тканини, на яке не впливає Педжет.
Застосування 3-аміно-гідроксипропілен-1,1-бісфосфонату здійснюється внутрішньовенно. Були опубліковані різні дози та рекомендації щодо цього препарату, але, нарешті, загальна затверджена доза становила 180-210 мг внутрішньовенно, розчинених у 250 мл 0,9% фізіологічного розчину або 5% глюкози, що було прийнято через 2–4 год, а також вказівки щодо прийому два: один з 30 мг/раз на тиждень протягом 6 тижнів або 60 мг/тиждень кожні 2 тижні; в останньому рекомендується починати першу дозу з 30 мг. Добавки кальцію та вітаміну D рекомендуються через інгібування кісток, яке відбувається 22 .
Побічними ефектами є гарячкова реакція, грипоподібні симптоми, гіпокальціємія, нудота та блювота, діарея, головний біль та біль у кістках; інші менш часті наслідки - це місцева реакція та флебіт, збудження, сплутаність свідомості, гіпомагніємія або інші електролітні порушення, гіпотонія, гіпертонія, лімфоцитопенія та дискразії крові. Він протипоказаний, як і більшості бісфосфонатів, при важкій нирковій недостатності, важкому ентероколіті та у випадку алергії на препарат або інші бісфосфонати.
Що стосується його клінічних ефектів, було показано, що це забезпечує 70% полегшення болю та ремісію з придушенням резорбції кісток з подальшим зменшенням ФП. Зниження відбувається швидше, ніж з іншими бісфосфонатами, час ремісії довший у випадках низької активності та коротший і коротший у випадках більшої активності. Ремісія відповідно до серії становить 50% через 2 роки та 25% через 4 роки. Це придушення було оцінено за допомогою сцинтиграфії кісток. Гістологічно спостерігається зменшення обміну кісткової тканини з утворенням пластинчастої кістки і відсутні зміни в мінералізації кісток 23-27 .
У деяких випадках частковий опір спостерігався після 2 або більше циклів лікування; це не означає відсутність реакції на інший бісфосфонат.
Нещодавно включений у лікування PD, це бісфосфонат третього покоління з великою антирезорбтивною силою. Другий атом N отримує гетероциклічний радикал імідазолу. Його доза становить 5 мг внутрішньовенно, щоб пройти за час> 15 хв. Рекомендується достатнє споживання вітаміну D та забезпечення адекватної добавки кальцію, щонайменше 500 мг елемента кальцію, 2 рази на день, принаймні 10 днів після введення золедронату.
Найважливішим дослідженням є порівняльне дослідження золедронату та ризедронату у 350 пацієнтів, в якому розглядалася відповідь, коли ФП зменшився більш ніж на 75% від початкового показника або нормалізувався. У цьому дослідженні вони спостерігали відповідь 96,6% на золедронат, 74,3% на ризедронат та нормалізацію ФП на 88,6 та 57,9% відповідно. Через 6 місяців лікування (медіана 190 днів) втрата відповіді становила 0,9% при застосуванні золедронату та 25,6% при застосуванні ризедронату (стор. 28,29 .
Інші бісфосфонати, корисні в PD або в експериментах
Між ними маємо:
Клодронат: він продається при гіперкальціємії пухлини. У клінічних випробуваннях використовувані дози були різними - від 400 до 2400 мг/добу; оптимальна доза - 800 мг/день протягом 6 місяців через рот. Його ефективність подібна до ефективності етідронату 30 .
Алендронат: це амінобісфосфонат, звичайний режим якого становить 40 мг/день перорально протягом 6 місяців; нормалізація біохімічних маркерів відбувається у понад 50% випадків. У порівняльному дослідженні з памідронатом було показано, що обидва ефективні при PD 31,32. Він не схвалений в Іспанії для PD, але затверджений FDA.
Неридронат: досліджень мало. У дослідженні з 32 пацієнтами його вводили внутрішньовенно, а нормалізація ФП спостерігалась у 65%; відповідь зберігалася протягом 12 місяців 33 .
Ібандронат: у клінічному дослідженні з дозою 2 мг внутрішньовенно нормалізація ФП була отримана у 45% з 24 пацієнтів з рецидивом через 12 місяців. Вони не виявляли стійкості до наступних доз. Його побічні ефекти були звичайними: лихоманка, головний біль, лейкоцитопенія та місцева реакція 34 .
Ольпадронат: досліджень також небагато. При дозі 200 мг перорально протягом 12 днів нормалізація ФП становила 87%, а відповідь зберігалася через 12 місяців у 60% 35 .
Інші методи терапії: серед них плакаміцин або мітраміцин, який є цитостатиком, пов’язаним з актоміцином D, перестав застосовуватися з появою нових бісфосфонатів та через помітну ниркову, печінкову та медулярну токсичність. Він не схвалений для лікування PD 36. Нітрат галію, що застосовується при стійкій до лікування гіперкальціємії пухлини, застосовувався у Педжеті, коли терапія не давала результатів, але тривалість його ефекту обмежена, а рецидиви часті 37 .
Майбутні терапії: нові методи лікування БД продовжують вивчати, включаючи нещодавно опублікований рекомбінантний підшкірний остеопротегерин, який застосовували у 2 близнюків з ювенільною БД, і пригнічення резорбції кісток, виміряне N-телопептидом 38 .
Служба клінічної ревматології. Університетська лікарня Ла-Пас.
Пасео де ла Кастеллана, 261. 28046 Мадрид. Іспанія.