вальденстрема

Макроглобулінемія (ВМ) Вальденстрема - дуже рідкісне захворювання з різноманітною клінічною картиною. У типових випадках це переважно вражає кістковий мозок, лімфатичні вузли та селезінку (7 - 30%). Хвороба невиліковна, але має відносно сприятливий прогноз. Середня загальна виживаність становить більше 10 років.

У 1944 році шведський лікар Ян Госта Вальденстрем вперше описав випадок із двома пацієнтами, у яких були повторні носові кровотечі, збільшені лімфатичні вузли, тромбоцитопенія, прискорене осідання еритроцитів, підвищена в'язкість сироватки крові, збільшення лімфоїдних клітин у кістковому мозку та нормальні знахідки. кісткові зображення (13). Цей опис став основою для визнання хвороби, яку ми зараз називаємо макроглобулінемією Вальденстрема. Через низький рівень захворюваності на ЗМ його давно визначали лише як хворобу з наявністю підвищених концентрацій моноклонального імуноглобуліну IgM (M-IgM) (3).

Лише за класифікацією ВООЗ у 2008 р. Була визначена гістопатологічна основа цього захворювання - лімфома лімфоплазмоцитів, інфільтруючий кістковий мозок, який виробляє M-IgM. На додаток до ВООЗ, цим захворюванням займається в основному Міжнародний семінар з макроглобулінемії Вальденстрема (ІВВМ), а також інші (3, 7).

Епідеміологія та етіологія

ЗМ - це дуже рідкісне захворювання, яке становить приблизно 1-2% від загальної кількості гематологічних злоякісних новоутворень. Ми не маємо статистичних даних про частоту захворювання у Словаччині.

Дані США: З урахуванням віку захворюваність становить 3,4/мільйона чоловіків та 1,7/мільйон жінок (20). Дані з Європи: 7,3/мільйон чоловіків та 4,2/мільйон жінок (9).

Захворюваність вища серед кавказького населення, ніж серед афро-американського. ЗМ - це хвороба людей похилого віку. Середній вік при постановці діагнозу становить 63-75 років.

Не існує остаточної етіології розвитку ЗМ. Повідомлялося про екологічні, сімейні, генетичні та вірусні фактори (18). Встановлено, що родичі першого ступеня пацієнтів із ЗМ мають до 20 разів підвищений ризик розвитку ЗМ (а також підвищений ризик, але менший для інших В-лімфопроліферативних захворювань) (9). З генетичних та епігенетичних змін найбільш значущим (до 55% випадків) є делеція довгого плеча 6-ї хромосоми. Цей рівень 6q пов'язаний з гіршим прогнозом, вищими рівнями бета-2-мікроглобуліну та M-IgM, анемією та гіпальбумінемією. Безсимптомний ВМ з del 6q частіше прогресує до симптоматичної форми ЗМ, що вимагає лікування. Інші цитогенетичні зміни були описані, але не є специфічними для ЗМ (дель 13q, трисомія 4 та 8). Мутація MYD88 (ген первинної відповіді мієлоїдної диференціації 88) була виявлена ​​приблизно у 90% пацієнтів із ЗМ. Мутований білок MYD88L265P покращує виживання злоякісних клітин. Аналіз MYD88 може бути використаний для діагностики та прогнозування, а також для відмінності ЗМ від інших моноклональних гаммопатій IgM (7). Аналогічним чином наявність іншої мутації - CXCR4 (WHIM) - може мати прогностичне значення (8).

Найважливішим фактором ризику для ЗМ є моноклональна гаммапатія незрозумілого значення IgM (IgM-MGUS). Імовірність прогресування становить 1-2% на рік.

Клінічна картина

Майже 25% пацієнтів із ЗМ безсимптомні на момент постановки діагнозу. Клінічні прояви є результатом:

  • від інфільтрації кісткового мозку патологічними клітинами (анемія, тромбоцитопенія),
  • від токсичної дії моноклонального імуноглобуліну IgM (гіпервязкість),
  • від ураження інших органів патологічними клітинами (лімфаденопатія, спленомегалія).

На початку захворювання є неспецифічними, т. Зв B - симптоми:

  • хронічна втома, яка не вщухає навіть після достатнього відпочинку, супутнім явищем є відчуття слабкості та неефективності,
  • анорексія і втрата ваги,
  • фебрильність або субфебрилітет.

Гіперв'язкість викликає посилену кровотечу зі слизових оболонок носа, ясен, травного тракту. Може спричинити порушення зору: крововилив у сітківку, але також тромбоз судин сітківки, ексудати та набряк сосочків. Це може призвести до головного болю, запаморочення, подвійного зору. Гіперв’язкість також може призвести до втрати слуху. У виняткових випадках це може призвести до коми або кровотечі в мозок. Підвищена в’язкість крові та збільшений об’єм плазми можуть спричинити серцеву недостатність.

Порівняно поширеною знахідкою у ЗМ є кріоглобулінемія. Кріоглобулінемія I типу спричинена моноклональним IgM, який гелює на холоді та спричиняє порушення кровообігу в оголених холодом кінцівках. Це може проявлятися як холодова кропив'янка, але також як пурпура. Найважчі прояви - це некроз шкіри, виразки, а також пошкодження нирок. Кріоглобулінемія II. тип - імунокомплексне захворювання, кріоглобулін - комплекс моноклонального IgM та поліклонального імуноглобуліну типу IgG. Він має характер ревматоїдного фактора. Це викликає васкуліт, особливо в дрібних кровоносних судинах шкіри, нирок, печінки та периферичних нервів. Типовим проявом є пурпура (3).

Холодні аглютиніни є аутоантитілами, які зв’язуються з антигенами еритроцитів. Після зв’язування холодного моноклонального антитіла типу IgM з еритроцитами відбувається гемоліз еритроцитів, він погіршується при дії холоду.

Невропатія викликаний моноклональним IgM з активністю антитіл, спрямованою проти антигенів нервових волокон, найчастіше має характер дистальної сенсорної демієлінізуючої нейропатії. Поширені атаксія, слабка слабкість та іноді тремор.

Амілоїдоз він утворюється в результаті відкладення моноклональних відкладень IgM в органах, особливо в серці, периферичних нервах, нирках, а також у м’яких тканинах, печінці та легенях. У деяких людей можуть виникати вузлики, папули та плями на шкірі, утворені моноклональними відкладеннями IgM.

Діагностика

Сьогодні WM точно визначається наявністю лімфоми лімфоплазмоцитів та моноклонального імуноглобуліну типу M. Концентрація M-IgM не вказана у визначенні захворювання, оскільки злоякісні клітини, ймовірно, виробляють іноді більше, а іноді і менше M-IgM. M - Концентрація IgM має мало або зовсім не має прогностичного значення (3).

Діагноз ВМ заснований на:

  • o гістологічні дані (трепанобіопсія) клональної інфільтрації кісткового мозку лімфоплазмоцитами, інтертрабекулярний тип інфільтрації кісткового мозку,
  • щодо виявлення M - IgM у сироватці крові (за допомогою імуноелектрофорезу) та його кількісного визначення,
  • o Імунофенотипове (проточне цитометричне) визначення лімфоплазмоцитів з аспірату кісткового мозку. Імунофенотип CD5- (виключно +), CD10- (виключно +), CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD23-, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD103-, CD138-.

Для першого обстеження діагнозу 8-а сесія IWWM 2016 рекомендує наступну процедуру:

1. Історія та фізикальне обстеження
2. Дослідження очного фону
3. Лабораторні дослідження:

  • аналіз крові,
  • повна біохімія,
  • кількісне визначення імуноглобулінів (IgA, IgG, IgM),
  • Білок сироватки та сечі ELFO,
  • білковий імуноелектрофорез,
  • в'язкість сироватки,
  • бета-2-мікроглобулін у сироватці крові,
  • якщо вказано: кріоглобуліни, холодні агглютиніни, скринінг фон Віллебранда, протеїнурія через 24 години,
  • трепанобіопсія та аспірація кісткового мозку
  • імуногістохімія,
  • Імунофенотипування,
  • FISH для мутації гена MYD88 L265P.

4. КТ тулуба (грудна клітка, живіт, малий таз) з контрастом

Диференціальна діагностика

Слід виключити рідкісні вторинна (симптоматична) макроглобулінемія IgM при системних процесах (запальних, аутоімунних, цирозах) або при карциномах (16). Це може траплятися у дітей та підлітків первинний вроджений синдром гіпер-IgM генетичних причин, пов'язаних з частим виникненням опортуністичних інфекцій (16).

Моноклональний IgM може виникнути при лімфопроліферативних захворюваннях, зазвичай із групи низькоагресивних захворювань (хронічний В-клітинний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, лімфома селезінки), але також при рідкісній множинній мієломі IgM та амілоїдозі IgM. Концентрація IgM при цих захворюваннях зазвичай не перевищує 30 г/л M - IgM. Вище 30 г/л спостерігалося виключно у пацієнтів із ЗМ, але більшість пацієнтів із ЗМ мали концентрації M-IgM нижче 30 г/л (3).

Дуже важливо розрізняти моноклональна гаммапатія незрозумілого значення типу IgM (IgM - MGUS). M-IgM зазвичай присутній до 30 г/л, у кістковому мозку відсутні злоякісні клітини, відсутні лімфаденопатія та ознаки пошкодження організму моноклональним IgM.

Якщо присутня моноклональний IgM і одночасно діагностується кріоглобулінемія, простудна агглютинінова хвороба, невропатія або амілоїдоз, а в кістковому мозку відсутні злоякісні лімфопроліферативні захворювання, ці випадки класифікуються як група, що називається моноклональний імуноглобулін - порушення моноклонального IgM (6). У цих випадках M-IgM продукується невеликою кількістю клональних клітин, які ще не виявляються морфологічно (3).

Якщо інфільтрація кісткового мозку лімфоплазмоцитарною лімфомою та моноклональним IgM підтверджена гістологічно і ознак захворювання немає, ми говоримо про безсимптомна форма ЗМ (Таблиця 2) (3).

Прогноз

ЗМ - це захворювання з відносно сприятливим прогнозом. За даними Європейського реєстру, 2000-2014 рр., Медіана загальної виживаності становила більше 10 років (10). Але доля хворих дуже різноманітна. Індекси прогнозів надають прогнозну інформацію. Найбільш часто застосовується система прогностичного підрахунку балів, перелічена в таблиці. ні. 3. Підвищений рівень лактатдегідрогенази у поєднанні з високим ризиком IPSSWM визначає пацієнтів з особливо несприятливим прогнозом (10).

Лікування

Безсимптомна форма ЗМ не лікується. Однією з причин є однакова смертність у безсимптомних пацієнтів, як серед загальної популяції (10). Перехід до симптоматичної форми ЗМ є безперервним. Ймовірність прогресування від безсимптомного до симптоматичного ЗМ протягом 1, 3, 5 та 10 років становила 6%, 39%, 59% та 68% (1). На підвищений ризик трансформації свідчать вищі концентрації бета-2-мікроглобуліну, нижча концентрація гемоглобіну, концентрація M - IgM та швидкість інфільтрації кісткового мозку (1). Показання до початку лікування наведені в таблиці No. 4.

Плазмаферез

При концентрації M - IgM вище 40 г/л завжди рекомендується оглянути задню частину ока. Якщо виявляються зміни очного фону, які вказують на гіпервязкість або інші симптоми гіпервіскозності, доцільно проводити терапевтичний плазмаферез великого обсягу із заміною зібраної плазми альбуміном та замороженою плазмою (1).

Паліативне лікування всередину

Якщо пацієнт не може отримати більш інтенсивне лікування, можуть бути призначені таблетки хлорамбуцилу або флударабіну.

Моноклональні антитіла

Якщо пацієнт може пройти комплексне лікування, антитіло до CD20, ритуксимаб, зараз є стандартною частиною лікування, оскільки воно не має довготривалої токсичності та його використання не блокує подальший збір гемопоетичних стовбурових клітин периферичної крові. При монотерапії він досягає лише 30% часткової відповіді (50% зниження M-IgM). У поєднанні з іншими препаратами з доведеною ефективністю при ВМ ефект лікування значно збільшується. Комбінація ритуксимабу з циклофосфамідом та дексаметазоном (УЗО) вважається оптимальним лікуванням першої лінії в останні роки. Ця комбінація призводить до 83 відсотків рівня відповіді. Дворічний безсимптомний період був досягнутий у 67% випадків. У публікації IMWW вони вважають цю комбінацію оптимальною для лікування першої лінії (1). Класичний R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) є альтернативою лікуванню РКЗ першої лінії. Він досягає щонайменше 90-відсоткової швидкості відповіді, але ціною вищої токсичності, ніж режим RCD.

Аналоги пурину

Флударабін є дуже ефективним ліками від ВМ. Монотерапія флударабіном призвела до більш тривалої безсимптомної та загальної виживаності порівняно з хлорамбуцилом. Комбінація ритуксимабу та флударабіну забезпечує високу частоту відповіді до 95% із середньою тривалістю відповіді 51,2 місяця. Терапія, що включає комбінацію флударабіну, алкілюючого цитостатика та ритуксимабу, призвела до швидкого настання реакції, але пов’язана з ризиком розвитку мієлодиспластичного синдрому та трансформації в агресивну лімфому. З 2015 року їх більше не рекомендують для лікування першої лінії, але їх використання розглядається при ранніх рецидивах захворювання (4).

Нові препарати від ВМ

Бендамустин є дуже ефективним ліками від ВМ. Він може замінити циклофосфамід у комбінації з дексаметазоном та ритуксимабом, якщо він доступний для цих пацієнтів (10). Бендамустин - придатний препарат для початкового лікування, а також для лікування рецидивів.

Бортезоміб, інгібітор протеасоми також є високоефективним препаратом для лікування ЗМ. Реакція на бортезоміб швидша, ніж при інших схемах лікування. Міжнародні рекомендації IWWM 2014 року вважають за краще вводити бортезоміб один раз на тиждень замість двох разів і віддають перевагу підшкірному введенню як внутрішньовенному, щоб зменшити ризик важкої невропатії. Автори IWWM рекомендують застосовувати протоколи лікування, що містять бортезоміб, вже на першій лінії лікування у разі гіпервіскозності та у випадках, коли необхідно викликати відповідь дуже швидко і тим самим усунути симптоми захворювання.

Карфілзоміб є новим інгібітором протеасоми, його введення не викликає нейропатії.

Талідомід та леналідомід. Ритуксимаб у комбінації з талідомідом досяг 72% частоти відповіді, ритуксимаб у комбінації з леналідомідом - 50%. Недоліком леналідоміду є те, що він посилює анемію під час лікування, і талідомід часто викликає нейропатію.

Ібрутініб, Інгібітор брутон-кінази. Перший досвід застосування ібрутинібу у групі пацієнтів, які раніше отримували лікування, частота відповіді становила 90,5%, принаймні часткової ремісії досягли 73% пацієнтів. На рівень відповіді суттєво впливав мутаційний статус. У пацієнтів, які мали MYD88 (L265P), CXCR4 (WT), було досягнуто 100% відповіді, з яких принаймні часткова відповідь становила 91,2%. Дворічне виживання без симптомів та загальне виживання протягом 2 років становили 69,1-95,2% (10). Лікування переноситься відносно добре. Повідомлялося про фібриляцію передсердь з побічними явищами.

Високодозова хіміотерапія з аутологічною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин є ефективним засобом лікування для відповідних пацієнтів, і в даний час вона призначена для лікування першого рецидиву.