Вплив адалімумабу на пацієнтів із анкілозуючим спондилітом та тотальним анкілозом хребта
Ефект адалімумабу у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом та тотальним анкілозом хребта
Даніель ЖЛНАЙ, Мартін ЖЛНАЙ, Йозеф РОВЕНСЬКИЙ
Хвороба Бехтерева (ХВ) - це хронічне запальне ревматичне захворювання невідомої причини, яке в першу чергу вражає осьовий скелет. Вони можуть бути необов’язковими
уражаються також периферичні суглоби. Він належить до групи серонегативних спондилоартритів. Поширеність АС коливається від 0,2-0,9% і корелює з частотою HLA-B27 у популяції, що відіграє важливу роль у етіопатогенезі та імунологічній основі захворювання (2, 8). Довгий час вважалося, що хвороба Бехтерева імунологічно вільна від захворювання, оскільки не було лабораторних доказів його імунологічної природи. Лише нещодавно було встановлено, що молекула HLA-B27 представляє імуногенний пептид до Т-клітин на антиген-презентуючих клітинах, викликаючи запальний каскад.
Прозапальні цитокіни, особливо фактор некрозу пухлини-β, відіграють ключову роль у запальному процесі. (TNF-?) (7). Клінічно АС проявляється запальним болем у спині, пов’язаним із ранковою скутістю, зниженням рухливості та розвитком типової деформації хребта, що часто супроводжується периферичним артритом, ентезитом та іншими позашпинковими проявами, особливо гострим увеїтом. Рентгенологічно присутній сакроілеїт і, як правило, поступово розвивається оссіфікуючий синдесмофіт на хребті, тотальний анкілоз хребта (ТСА).
Перебіг захворювання мінливий, з більшою тривалістю, часто пов’язаною зі значною функціональною недостатністю та погіршенням якості життя (6). У пацієнтів, у яких розвивається АСК, значно більші функціональні порушення та значно менші шанси на працевлаштування в порівнянні з іншими пацієнтами з хворобою Бехтерева. На додаток до серйозних функціональних порушень у пацієнтів з ТСА, перебіг захворювання може також призвести до загального загасання. Ламкість твердого хребта збільшує ризик переломів хребта та можливих неврологічних розладів. Деформації хребта можуть сприяти виникненню дихальних та інших проблем. На відміну від загальноприйнятої думки, у пацієнтів з ТСА також можуть бути ознаки та симптоми активного анкілозуючого спондиліту (9).
Лікування ЯК є складним. Невід’ємною частиною терапії є реабілітація, яка необхідна для підтримки належної функції. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) належать до золотого стандарту при лікуванні анкілозуючого спондиліту. На відміну від звичайних анальгетиків, вони також мають протизапальні властивості і можуть сповільнювати рентгенологічне прогресування захворювання при безперервному режимі дозування (4, 10). Впровадження терапії проти TNF революціонізувало лікування анкілозуючого спондиліту. В даний час при АС застосовують інфліксімаб, етанерцепт і адалімумаб. Всі TNF-? вони спричиняють швидке і стійке зниження запальної активності, поліпшення фізичної функції та якості життя у хворих на хворобу Бехтерева (1, 3, 5).
Пацієнти з АС та ТСА, як правило, виключаються з участі у клінічних рандомізованих контрольованих дослідженнях терапевтичних препаратів. Клінічне дослідження, що вивчало довгострокову ефективність та безпеку адалімумабу при лікуванні AS-ATLAS, було першим великим рандомізованим контрольованим дослідженням інгібітора TNF-α. у пацієнтів з АС, до яких також були включені пацієнти з діагнозом тотальний анкілоз хребта (11).
(Оцінка випробувань Адалімумабу
Довгострокова ефективність та безпека для АС)
У дослідження ATLAS були включені пацієнти з активним АС, які відповідали модифікованим нью-йоркським критеріям. Дослідження було розроблено, щоб охопити 10% пацієнтів із загальним анкілозом хребта. Діагноз TSA базувався на рентгенологічному дослідженні бічних зображень шийного, грудного та поперекового відділів хребта. Раніше зареєстровані пацієнти не реагували або терпіли лікування одним або декількома НПЗЗ. Подібним чином у дослідження були включені пацієнти, які раніше не проходили лікування одним або декількома DMARD. Дослідження проводилось у 43 центрах Європи та США. Пацієнтів рандомізували на дві групи у співвідношенні 2: 1. У першій групі пацієнти отримували адалімумаб у дозі 40 мг через тиждень, а в другій групі плацебо.
Основною метою дослідження було визначити відсоток пацієнтів, які досягли ASAS 20 (поліпшення на 20% відповідно до критеріїв оцінки AS в критеріях Міжнародної робочої групи AS для поліпшення). Пацієнти, які не досягли ASAS 20 на 12, 16 або 20 тижні, могли використовувати т. Зв "Рання втеча" та перехід на відкриту фазу, де вони отримували адалімумаб по 40 мг кожні два тижні. Наприкінці 24-тижневого спостереження всі пацієнти перейшли на 5-річне відкрите спостереження.
Результати моніторингу ефективності адалімумабу у пацієнтів із тотальним анкілозом хребта
З 315 пацієнтів, які брали участь у дослідженні ATLAS, у 11 діагностовано тотальний анкілоз хребта. Шість пацієнтів були рандомізовані на 40 мг адалімумабу кожні 2 тижні, а 5 пацієнтів отримували плацебо. Базові характеристики 11 пацієнтів на початковому рівні перераховані в таблиці 1. Після 12 тижнів лікування 4 пацієнти, які отримували плацебо, і 2 пацієнти, які отримували адалімумаб, отримали користь від ранньої втечі та увійшли у відкриту фазу, отримуючи адалімумаб по 40 мг кожні два тижні. Усі 11 пацієнтів із TSA продовжували лікування адалімумабом протягом 1 року, 8 пацієнтів продовжували протягом 2 років.
Результати після 12 та 24 тижнів спостереження
Результати ефективності для окремих пацієнтів ASAS 20, ASAS 40, ASAS 5/6 та BASDAI 50 наведені в таблиці 2. Після 12-го тижня лікування жоден пацієнт у групі плацебо не відповідав жодному з необхідних критеріїв ефективності, тоді як 50% пацієнтів, які отримували лікування з адалімумабом досягли відповіді ASAS 20, а 33% пацієнтів досягли відповіді ASAS 40, ASAS 5/6 та BASDAI 50.
Після 24 тижнів лікування всі 4 пацієнти, які залишились у засліпленій групі адалімумабу, досягли ASAS20, двоє - ASAS40, троє - ASAS 5/6 і BASDAI 50. Один пацієнт, який продовжував лікування плацебо протягом 24 тижнів, не відповів. Жоден пацієнт жодної руки не досяг часткової ремісії ASAS протягом 12 та 24 тижнів лікування. З чотирьох пацієнтів, спочатку рандомізованих на плацебо, які перейшли на відкритий адалімумаб на 12 тижні (або пізніше) як частина ранньої втечі, двоє досягли ASAS 20, а два ASAS 40, ASAS 5/6 та BASDAI 50 на 24 тижні лікування.
Результати після 1 та 2 років спостереження
Після 1 року лікування адалімумабом 8 з 11 пацієнтів з АСД досягли відповіді ASAS20, а 1 пацієнт досяг часткової ремісії (табл. 3). Клінічна користь від лікування адалімумабом тривала і після 2 років лікування. Що стосується рухливості хребта, то було лише мінімальне поліпшення - виміряне BASMI.
Браун та ін. опублікував рентгенографічну бальну систему для пацієнтів із анкілозуючим спондилітом. 5 ступінь означає широкий хребетний анкілоз (так звана бамбукова спина), що визначається як? 80% злиття? 20 хребців. За допомогою цієї рейтингової системи 8 з 11 пацієнтів мали АС 5 ступеня (4 в групі плацебо та 4 в активній групі). Решта 3 пацієнти мали рентгенологічні зміни 4 ступеня. Порівнюючи ступінь тяжкості АС дослідником (TSA) та відповідно до цієї бальної системи (рівень 5), спостерігались подібні результати поліпшення (таблиці 2, 3).
У своїй роботі ми хотіли б представити 57-річному чоловікові початок клінічних труднощів у червні 1969 року у віці 17 років у вигляді сідничного болю. У сімейній історії не було запальних ревматичних захворювань чи серйозних інфекційних або генетичних захворювань. Згідно з особистою історією, він подолав поширені дитячі хвороби, такі як десять років важчої стенокардії, коли виявили бетагемолітичний стрептокок за допомогою лікування пеніциліном (PNC) та подальшої щорічної пендепонізації, опущеної для відчуття повного здоров'я.
Через два місяці після першого болю в сідничній ділянці з’явився болючий набряк правого коліна з ексудацією та гарячковими, високими значеннями осідання еритроцитів. При високій та септичній лихоманці розглядається септичний артрит, ev. ревматична втома. Введено інтенсивне антибіотикотерапію PNC, високі дози саліцилатів. Під час лікування артрит також спостерігався в лівому коліні, артрит плюснефалангових (МТП) суглобів, а в грудні 1969 р. Спостерігався біль у тазостегнових суглобах з обмеженою ходою. У лабораторії збереглися високі показники седиментації еритроцитів, фіксації латексу та гемаглютинації. Рентген показав незначну ерозію в області МТР зліва, розмиті мішковинні щілини. Потім стан оцінювали як олігоартрит неясної етіології, можливо ревматоїдний артрит. Делагіл та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) вводили у лікування з поступовим вдосконаленням з наступною повною ремісією артритних проявів з еталонними значеннями осідання еритроцитів та відмовою від лікування протягом 2 років.
З інтервалом у 4 роки на початку 1974 р. Біль виникав у поперековому та грудному відділах хребта, згодом також у шиї з болем у лівому поперековому суглобі, з посиленим осіданням еритроцитів, з дуже швидким обмеженням рухливості хребта та в поперековій частині лівого відділу суглоб без периферичного артриту. Рентгенологічне дослідження виявило двосторонній ерозивний сакроілеїт, поодинокі синдесмофіти на хребті та незначний лівобічний коксит. Стан оцінювали як хворобу Бехтерева із кокситом. Потім фенілбутазон лікували з клінічним поліпшенням та тимчасовим зменшенням FW до 10/24.
Протягом наступних років, під час університетських досліджень, болі в хребті, стегнах і п’ятах повторювались із поступовим зменшенням моторики хребта, від помірних до вищих значень осідання еритроцитів (FW 47/68), з рентгенологічним розвитком змін крижово-клубової суглоби, спіралі та розвиток синдесмофітів. У лікуванні чергували нестероїдні протизапальні препарати, переважно фенілбутазон та індометацин.
Значне погіршення датується 1982 роком, коли периферичне ураження знову асоціювалося з артритом в області МТП, колін, щиколоток, плечей, а потім мали невеликі складки кистей, зап'ястя та лікті. Лікування продовжували при застосуванні більш високих доз нестероїдних протизапальних препаратів, додавали високі дози преднізолону та хлорохіну, але лише мінімально пригнічували запальну активність захворювання. Незважаючи на інтенсивне лікування в той час, хвороба прогресувала і в 1989 році спостерігався тотальний анкілоз хребта, більш виражені деформації в області дрібних складок рук, ніг і ліктів, із згинальними контрактурами в колінах і стегнах з прояви важкого кокситу. У лабораторії хвороба залишалася стабільно високою, до трьохзначних значень FW, і було виявлено позитивний вплив на HLA-B27. Значна функціональна інвалідність поглиблювалась із втратою впевненості пацієнтів у можливому терапевтичному успіху лікарів, регулярними оглядами та довільним використанням високих доз НПЗЗ, що у 2005 році спричинило важкий езофагіт зі стриктурою стравоходу, з необхідністю подальшого хірургічного втручання ендоскопічна діарея.
У жовтні 2007 року практично нерухомого пацієнта госпіталізували до НÚРЧ-Пєштяни, де на передньому плані клінічної знахідки був відзначений гіперкіфоз хребта з повною ригідністю (відстань плоті 30 см) з важкими деформаціями дрібних складок рук, ніг, кісточок, фіброзний анкілоз в області коксу та згинання до 90-градусних контрактур в колінах з вираженими алгічними проявами, але без свіжого ексудативного артриту. Лабораторія FW 83/125, CRP 67,6 мг/л, білки ELFO - загальні білки 79,6 г/л, альбуміни 34,9 г/л, 2-глюбуліни 9,0 г/л, гама-глобуліни 19,3 г/л, тест латексофіксації та антицитрулінові антитіла негативний. У аналізі крові виявлено легку анемію
основне захворювання, тести на печінку знаходились у контрольному діапазоні. Імуноелектрофорез не виявив присутності парапротеїну, онкомаркери були негативними. На рентгені. На знімках хребта спостерігалися синдесмофітні містки по всьому хребту, в області тазу були
СІ - анкілотичні щілини, спостерігалася глибока міграція голів обох стегнових кісток з ацетабулярним випинанням, в області згинальних контрактур колін із звуженими щілинами та поглиблених суглобових ділянок гомілки з неоднорідною субхондральною склеротизацією. Денситометричне обстеження виявило остеопороз L-хребта зі значеннями T-оцінки -2,9 та Z-оцінки -2,4, шийку стегнової кістки не вдалося дослідити на значну деформацію при кокситі. При лікуванні болю та стриктури стравоходу пацієнт використовував лише трамадол.
Через довготривалу (кілька десятиліть) стійку високу активність анкілозуючого спондиліту з резистентністю до всіх традиційних методів лікування на сьогоднішній день та після виключення інших причин високої ФВ, ми ввели шлунково-кишкові нестероїдні протизапальні препарати та стандартну дозу сульфасалазину. З інтервалом у кілька місяців, коли лікування не було ефективним, незважаючи на загальний хребетний анкілоз, ми запровадили біологічну терапію адалімумабом у квітні 2008 року. На початковому рівні індекс активності захворювання BASDAI становив 8,0, індекс функціонального порушення BASFI 9,6, FW 84/106, CRP 102,0 мг/л, шкала зорової активності хвороби, оцінена пацієнтом, становила 81 мм (VAŠ 0-100 мм), шкала активності зорових захворювань, оцінена лікарем 82 мм (ВАШІ 0 - 00 мм). Протягом 3 місяців відбулося різке зниження активності анкілозуючого спондиліту із зниженням рівня BASDAI до 1,83, зменшенням FW до 24/год, CRP до 3,2 мг/л, вашої активності пацієнта до 29 мм та вашої активності лікаря до 26 мм Одночасно було зафіксовано значне зниження ранкової скутості, тоді як індекс BASFI покращився лише мінімально до 8,3 через значну деформацію або нерухомість пацієнта.
В даний час після більш ніж року прийому адалімумабу активність анкілозуючого спондиліту низька, під час інтенсивної реабілітації ми намагаємось мобілізувати пацієнта, за допомогою рекальцифікаційного лікування та бісфосфонатів намагаємося вплинути на більш важкий остеопороз та підготувати пацієнта до реконструктивної хірургії . Здобуто довіру пацієнта до співпраці для поступового поліпшення тяжких функціональних порушень та принаймні часткового поліпшення якості його життя.
Хвороба Бехтерева - важке імунологічно опосередковане запальне ревматичне захворювання, яке спричиняє значні функціональні обмеження пацієнта. Раніше вважалося, що це імунологічно "тиха" хвороба. Тільки використання біологічного лікування означало поворот в імунологічному погляді на нього. Рання діагностика, як показує звіт про випадок, є значною проблемою диференціальної діагностики, яка часто призводить до збентеження в терапії. Детальний моніторинг та синтез окремих клінічних, лабораторних та рентгенологічних ознак та симптомів сьогодні можуть виявити несприятливі прогностичні фактори, які можуть сигналізувати про важкий перебіг хвороби Бехтерева. Початок у молодому віці, ураження стегна, ураження периферичної системи, стійкий високий рівень гуморальної активності, стійкість до звичайної терапії та інші є одними з найпоширеніших несприятливих прогностичних факторів (3, 6). З іншого боку, повзучий субклінічний розвиток окостеніючих синдесмофітних змін може викликати велике здивування досліджуючого лікаря, як це було у нашого пацієнта. Важливим висновком, як показує звіт про випадок, є те, що у пацієнтів з несприятливими прогностичними факторами з самого початку хвороба може спалахнути в будь-який час, навіть із серйозними периферичними порушеннями, при тривалому тривалому
(триває кілька десятиліть) висока клінічна та гуморальна активність та з прогресуванням функціональної інвалідності навіть при вже розвинутій закостенючій інвалідності.
Біологічне лікування являє собою значний прогрес у лікуванні анкілозуючого спондиліту. Це ознаменувало революцію у лікуванні торпедних захворювань, особливо не реагуючих на звичайне лікування. Відповідно до спільних рекомендацій Робочої групи з анкілозуючого спондиліту (ASAS) та Європейської ліги проти ревматизму (EULAR), це показано пацієнтам із високою активністю АС, які не пройшли звичайне лікування, а індекс активності хвороби BASDAI повинен бути більшим за 4 (3, 11).
До недавнього часу тенденція, також через вартість препаратів, вводити лікування лише при ранніх формах, а не при захворюваннях із тотальним анкілозом хребта, де очікувалося "зникнення" хвороби і на що впливати було нічим. кращий. Однак поступово було встановлено, що, на відміну від ревматоїдного артриту, лікування анти-ФНО при АС не впливає на рентген. прогресування, не зупиняє утворення синдесмофітів, утворення яких набагато складніше і включає більше факторів (1).
Перші результати використання терапії проти TNF, зокрема адалімумабу, у пацієнтів з тотальним анкілозом хребта при АС були представлені в дослідженні ATLAS (9). Відсоток пацієнтів із TSA, які відповіли на лікування адалімумабом, був подібним до загальної сукупності пацієнтів з активною АС (за винятком часткової ремісії, визначеної ASAS). Лише 1 пацієнт із ТСА (5 стадія) досягнув часткової ремісії, визначеної ASAS, після одного року лікування адалімумабом. Хоча деякі пацієнти мали бали