Люди, які краще пристосовані до навколишнього середовища, мають більші можливості для розмноження та передачі своїх генів. Найважливішим фактором, який впливає на виживання, є тип та доступність джерел їжі. Виживання оптимізується, якщо регулювання енергетичного балансу запрограмовано на використання наявного метаболічного палива з найбільшою ефективністю. Метаболічний відбиток - це процес, за допомогою якого подразник або образа, що виникають під час критичного періоду розвитку, мають тривалий вплив на фізіологічні та метаболічні реакції нащадків.

енергетичного балансу

Під час розвитку ссавці піддаються впливу двох середовищ - навколишнього середовища внутрішньоутробно та постнатальне середовище. Дієта матері, склад тіла та енергетичні запаси матері мають великий вплив в обох середовищах. Перинатальне харчування також має тривалий вплив на регулювання енергетичного балансу, включає сприйнятливість до розвитку метаболічних порушень і відіграє певну роль у програмуванні ваги тіла. Стани здоров’я та енергетичного стану матері, пов’язані зі схильністю її потомства до ожиріння, включають перенапруження матері, діабет та недоїдання.

Гіпотрофія матері

Докази епідеміологічних досліджень

Наслідки недоїдання материни при регулюванні енергетичного балансу нащадків були вивчені у людей, які пережили великий голландський голод (гонгервінтер голландською мовою, який стався в Нідерландах взимку 1944 року під час нацистської окупації) під час виношування плоду. Досліджуючи цю популяцію, було виявлено, що голод у різні періоди гестації призводив до різного ризику різних метаболічних порушень.

Думка про те, що недоїдання під час вагітності впливає на подальший ризик ожиріння та порушення обміну речовин, підтверджується висновками про зв'язок між низькою вагою при народженні, непрямим показником середовища плода та підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, серцевого нападу, гіпертонії та цукровий діабет. Ці висновки призвели до розвитку гіпотези про походження плода, яка передбачає, що структура тіла, фізіологія та метаболізм запрограмовані під час ембріонального та внутрішньоутробного життя, а також економна гіпотеза фенотипу, яка говорить про те, що недоїдання під час розвитку викликає адаптивну реакцію, яка Програмує нащадків для пріоритетності росту органів і підвищує ефективність метаболізму, готуючись до екологічно бідного середовища. Планування стає шкідливим, коли постнатальне харчування є більш рясним, ніж пренатальне, оскільки потомство демонструє швидке зростання та ожиріння.

Тваринні моделі недоїдання матері

Пренатальне недоїдання широко моделюється у гризунів, обмежуючи кількість калорій, що надходять матері на різних етапах гестації. Результати різняться залежно від моменту, тривалості та величини обмеження їжі. Обмежуючи харчування на 50% протягом перших 2 триместрів вагітності, було встановлено, що у нащадків чоловічої статі (але не жіночої статі) розвивається гіперфагія та ожиріння пізнього періоду, коли вони перебувають на контрольній дієті або дієті з високим вмістом жиру (HFD, для її скорочення) англійською). Потомство, яке зазнає суворих обмежень у харчуванні (30% споживання ad libitum) протягом гестації виявляє ожиріння у дорослих, гіперінсулінемію та гіперлептинемію, пов’язані з гіперфагією та гіпоактивністю. Однак навіть легке обмеження в харчуванні на 30% під час вагітності призводить до зниження маси тіла при народженні, відновлення росту та підвищеної чутливості до ожиріння, спричиненого HFD.

Хоча механізми, що призводять до довгострокового перепрограмування, до кінця не вивчені, лептин визначено ключовим фактором. У недоїданого потомства спостерігається передчасний початок неонатального збільшення лептину, і коли це збільшення штучно індукується у контрольних нащадків, воно також виявляє гіперчутливість до ожиріння, спричиненого HFD. Отже, як величина, так і терміни підвищення лептину виявляються важливими для розвитку метаболічних систем.

Перенасичення матері

Докази епідеміологічних досліджень

Оскільки сучасна людина відчуває середовище, в якому дефіцит їжі є рідкісним, а енергоємна їжа є легкодоступною, найпоширенішим порушенням харчового статусу матері у розвинених країнах є ожиріння та переїдання матері. В даний час більше третини вагітних американських жінок страждають ожирінням, і більшість з них вживають надмірну кількість продуктів, особливо тих, що містять жир.

Епідеміологічні дослідження показують, що ожиріння матері збільшує частоту ожиріння та метаболічного синдрому у дітей. Вплив ожиріння матері на сприйнятливість їх нащадків до ожиріння не залежить від гестаційного діабету, оскільки жінки з ожирінням з нормальним рівнем глюкози в крові можуть мати важчих дітей і з підвищеним ожирінням. Зрозуміло, що більша вага при народженні та збільшення ваги протягом раннього постнатального життя значно збільшують ризик стати дорослим ожирінням.

Для вивчення наслідків переїдання під час вагітності та раннього постнатального періоду для розвитку нащадків використовуються різні моделі тварин.

Тваринні моделі материнського переїдання

Сприяння ожирінню шляхом годування HFD тваринами є загальноприйнятою моделлю недоїдання матері. Інтерпретація цих досліджень ускладнена, оскільки тривалість впливу (гостра проти хронічний), а склад дієт різниться залежно від досліджень. Під час відлучення щенята щурів, яких годували HFD під час вагітності та лактації, важчі, мають більше жиру в організмі, гіперглікемічні та мають більший вміст ліпідів у печінці, ніж у щенят контрольних матерів. На мишачій моделі хронічного переїдання матері нащадки гіперфагічні, мають знижений рух та підвищене ожиріння. Інша група показала, що щури, які годували вкрай смачною обробленою нездоровою їжею під час гестації, лактації та/або після відлучення від грудей, стали важчими і демонстрували підвищену перевагу до жирної, солодкої та солоної їжі.

Хоча більшість досліджень виявляють, що потомство матерів, які харчуються HFD, мають надмірну вагу, кілька досліджень повідомляють, що споживання матір'ю HFD призводить до легшого потомства, можливо через порушення лактації у повних матерів. Вважається, що відмінності у тривалості споживання HFD (хронічно або лише під час вагітності та лактації) та складі жирних кислот раціонів можуть пояснити відмінності у фенотипі нащадків.

Гризуни, генетично схильні до ожиріння, також використовуються для вивчення наслідків ожиріння матері. У дослідженнях із використанням ожирілої миші агуті, потомство самок готі, виведених до самців дикого типу, було важче за потомство від схрещувань дикого типу. Однак різниці у вазі дорослих тварин не виявлено.

Гетерозиготна миша, дефіцитна в рецепторі лептину (db/+), використовується для моделювання ожиріння матері, оскільки вони, як правило, переїдають і збільшують збільшення ваги під час вагітності. Нащадки db/+ самок важчі, ніж контролі, незалежно від генотипу. Однак ця модель ускладнюється тим, що у матерів також виникає спонтанний гестаційний діабет.

Група дослідників отримала підраси (підгрупи) щурів Sprague Dawley (багатоцільових щурів-альбіносів, якими легко користуватися та широко застосовуватись у лабораторіях), виведені як стійкі або чутливі до ожиріння, спричиненого дієтою. Ця модель досліджує взаємодію між генетикою та переїданням матері. Щури, чутливі до дієти, які споживають високоенергетичну дієту до і під час вагітності та лактації, мають потомство з підвищеним ожирінням та гіперглікемією, коли вони перебувають на контрольній дієті, і збільшують збільшення ваги та рівень лептину при споживанні. Високоенергетична дієта, порівняно нащадкам матерів, чутливих до дієти, які споживають контрольну дієту. Навпаки, материнська дієта не впливає на збільшення ваги потомства у матерів, стійких до дієти, що вказує на те, що ожиріння матері збільшує сприйнятливість до ожиріння у нащадків із генетичною схильністю до ожиріння, спричиненого дієтою.

Наслідки ожиріння матері та споживання HFD для регулювання енергетичного балансу у потомства розглядаються на моделі приматів, яка не є людиною. Дивно, але потомство плодів матерів, що харчуються HFD, будь то ожиріння з важкою інсулінорезистентністю або худне з нормальною чутливістю до інсуліну, має ознаки вираженої ліпотоксичності. Неповнолітні нащадки (6 місяців) від матерів, яких годували HFD, були важчими і мали підвищене ожиріння, більш високий рівень лептину та виявляли ознаки жирової хвороби печінки. порушення обміну речовин.

Наслідки раннього постнатального переїдання досліджували на різних моделях тварин. Харчовий статус немовлят-бабуїнів маніпулювали, годуючи їх сумішшю, при якій щільність калорій змінювалася. Молоді дорослі жінки-бабуїни, які перегодовувались, як немовлята, були важчими і мали ожиріння порівняно з жінками, які харчувалися контрольною дієтою. У самців бабуїнів перегодовування до відлучення збільшувало ожиріння, але не впливало на масу тіла.

Постнатальне перегодовування досліджується у гризунів шляхом регулювання кількості щенят на посліді, щоб створити групу матерів з малими послідами, де молодняк отримує підвищене харчування, і групу з великими послідами, де молодняк отримує знижене харчування. Ця парадигма призвела до кількох цікавих висновків: переїдання під час лактації має довгострокові наслідки для регулювання енергетичного балансу, оскільки дорослі щури, вирощені в невеликих послідах, мають більшу масу тіла та ожиріння, резистентність до інсуліну та відхилення в чутливості нейронів гіпоталамусу до різних сигналів нейропептиди та поживні речовини. Доведено, що перегодоване потомство є гіперчутливим до ВЧС у дорослому житті, що призводить до прискореного збільшення ваги та порушення обміну речовин. Здається, це, принаймні частково, пов'язано з довгостроковими дефектами чутливості до лептину гіпоталамусу.

Діабет матері

Резистентність до інсуліну та лептину, пов’язана з вагітністю, підвищує сприйнятливість жінки до розвитку гестаційного діабету. Таким чином, 3% -14% вагітностей ускладнюються гестаційним діабетом. Клінічні дослідження вказують на те, що матері з діабетом мають дітей з більшою вагою при народженні та підвищеним ризиком розвитку ожиріння серед дітей, а також цукрового діабету. Тип і тяжкість діабету у матері впливає на результат потомства. Ожиріння та порушення толерантності до глюкози у 2-3 рази частіше зустрічаються у дітей матерів із цукровим діабетом, ніж у дітей матерів, у яких розвинувся гестаційний діабет.

Діабет матері також впливає на їхніх нащадків у постнатальний період, оскільки матері-діабетички мають молоко з вищим рівнем інсуліну. Встановлено, що у немовлят, яких годують грудьми матері, які страждають на цукровий діабет, підвищений ризик розвитку ожиріння та порушення обміну глюкози, ніж немовлят, які годують молоком жінок, які не страждають на діабет. Ця знахідка має важливі клінічні наслідки, і її слід вивчити далі, щоб матері, які страждають на цукровий діабет, могли керуватися оптимальним джерелом харчування для своїх немовлят.

Тваринні моделі діабету матері

Моделі діабету у тварин на тваринах дають вагомі докази того, що діабет матері збільшує сприйнятливість до ожиріння та діабету. Самки щурів, хворих на цукровий діабет під час вагітності безперервним вливанням глюкози, дають жіноче потомство з непереносимістю глюкози та порушенням секреції інсуліну. Крім того, гіперглікемія, індукована токсином панкреатичних острівців, стрептозотоцином, під час вагітності на початку народжує потомство, яке макросомічно при народженні та має високий приріст ваги протягом перших 10 тижнів життя. Дослідження з використанням генетичних моделей спонтанного діабету, таких як гетерозиготна миша з дефіцитом рецептора лептину, виявили, що жіночі нащадки матерів з гестаційним діабетом збільшують ожиріння та резистентність до інсуліну.

Молекулярні механізми, що стоять за метаболічним відбитком

Важливо розуміти механізми, за допомогою яких метаболічний імпринт призводить до певного фенотипу та впливає на сприйнятливість до ожиріння та метаболічних захворювань. Медіатори та сигнальні шляхи, які передають сигнали від матері для програмування метаболічного фенотипу нащадків, що розвиваються, до кінця не з’ясовані. Гормони, такі як лептин та інсулін, поживні речовини, такі як глюкоза, вільні жирні кислоти та тригліцериди, а також запальні цитокіни беруть участь.

Глюкоза матері перетинає плаценту і передається плоду. Однак, оскільки материнський інсулін не може пройти через плаценту, підшлункова залоза плода виділяє інсулін у відповідь на материнську глюкозу. Перегодовування матері та діабет викликають гіперглікемію матері, що збільшує секрецію інсуліну плода. За гіпоінсулінемією плоду передбачається участь у програмуванні діабету та ожиріння. Це підтверджується дослідженнями, які показують, що введення інсуліну щурам протягом третього триместру вагітності дає потомство із ожирінням. Крім того, внутрішньогіпоталамічне введення інсуліну щенятам щурів під час розвитку проекцій з дугоподібного ядра (ARC) на паравентрикулярне ядро ​​гіпоталамуса (HPV) спричинює збільшення маси тіла, гіперінсулінемію, порушення толерантності до глюкози та збільшення схильності до діабету. Оскільки інсулін є фактором росту нейронів, гіперінсулінемія плода може спричинити порушення в розвитку регуляторних ланцюгів енергетичного балансу, збільшуючи сприйнятливість до ожиріння та метаболічних захворювань.

Лептин також бере участь у програмуванні ожиріння. Дослідження на мишах показують, що постнатальний лептин відіграє важливу роль у розвитку гіпоталамічних нейрональних зв’язків. У людини лептин збільшується при ожирінні та діабеті матері та зменшується у немовлят з обмеженням внутрішньоутробного росту. Однак дані свідчать, що рівень лептину не підвищується до кінця третього триместру вагітності, після розвитку гіпоталамуса. Дослідження на нелюдських приматах також повідомляють, що рівні лептину у плода від низьких до невизначуваних на важливих етапах розвитку і що вони не підвищуються до кінця третього триместру. Таким чином, хоча очевидно, що лептин є важливим нейротрофічним фактором у гризунів, його роль у вищих видів залишається незрозумілою.

Запальні цитокіни підвищені у вагітних із ожирінням, і вважається, що вони є потенційним посередником метаболічного імпринтингу. За допомогою моделі приматів, яка не є людиною, було виявлено, що у плодів матерів, які споживають шлунково-кишковий тракт, підвищений циркулюючий цитокін та гіпоталамус. Оскільки дослідження на гризунах показують, що як AGRP (виробляє асоційований з гуті нейропептид), так і POMC (продукує поліпептид-попередник проопіомеланокортину) нейрони в ARC безпосередньо впливають на цитокіни, передбачається, що вплив плоду на збільшення цитокінів безпосередньо впливає на розвиток нейронів, що регулюють енергетичний баланс.