Розмножена мієлома (ММ) є другим за поширеністю гематологічним злоякісним захворюванням.
За останніми статистичними даними, ризик для населення протягом усього життя становить 0,7% 1 .
Завдяки вдосконаленню діагностичних методів і особливо прогресу лікування прогноз хворих на ММ
за останні 15 років це покращило, мабуть, найбільше серед усіх видів раку.
1) Леонард Наймагон і Махер Абдул-Хей. Нові агенти при лікуванні множинної мієломи: огляд про майбутнє. J Hematol Oncol. 2016 рік; 9: 52.
Про товар
Відеотека
Про товар
проф. док. MUDr. Іван Спічка, CSc.
Розмножена мієлома (ММ) є другим за поширеністю гематологічним злоякісним захворюванням. Згідно з останніми статистичними даними, ризик довічного ризику становить 0,7% серед населення (1). Завдяки вдосконаленим діагностичним методам і особливо досягненням у лікуванні, прогноз пацієнтів з ММ покращився найбільше серед усіх видів раку за останні 15 років. Імовірність 5-річного виживання зросла з 25% у 1970-х до понад 46% сьогодні (2).
Це вдосконалення пов'язане із впровадженням перших поколінь двох основних груп біопрепаратів з активністю проти мієломи - інгібіторів протеасом (ІП) та імуномодулюючих препаратів (ІМІД). Схеми прийому обох цих класів препаратів у поєднанні з аутологічною трансплантацією стовбурових клітин призводять до більш ніж 90% терапевтичної відповіді з більш ніж 50% ймовірністю досягнення повної ремісії (CR) (3). На думку деяких авторів, за умов повного використання потенціалу нових препаратів період 10 років є прогнозованим середнім часом виживання пацієнтів з ММ. Тим не менше, ми повинні розглядати ММ як все ще невиліковну хворобу. Зміни цього факту повинні спричинити біологічні препарати нового покоління, які впроваджуються в клінічну практику протягом останніх 2-3 років. Їх можна розділити на кілька груп: а) препарати нового покоління PI та IMiD, які виявляють вищу ефективність та меншу токсичність (4) б) моноклональні антитіла в) інші. 2015 рік, коли 4 нові препарати були схвалені для клінічної практики за схваленням FDA, описується як революційний у літературі: інгібітор протеасоми іксазоміб, моноклональні антитіла даратумумаб та елотузумаб та інгібітор HDACC панобіностат.
Протеасома є інтегральним регулятором внутрішньоклітинних сигналів. Погіршення деградації та рециркуляції протеасом-залежних білків порушує основні процеси, що впливають на клітинний цикл, диференціацію клітин та апоптоз клітин (5). Першим інгібітором протеасоми, затвердженим для лікування ММ та лімфоми мантійних клітин, був бортезоміб (BTZ), похідне борної кислоти. Його фундаментальний внесок є безсумнівним і призвів до зусиль щодо синтезу інших ІУ другого покоління. Іксазоміб, раніше відомий як MLN 9708, є першим пероральним інгібітором протеасом, впровадженим у клінічну практику. Як і бортезоміб, це оборотний інгібітор, що містить боронат, зі значно меншим часом дисоціації (18 хвилин проти 110 хвилин для BTZ), що асоціюється з чудовим проникненням у тканини (6). Подібно до BTZ, його основним ефектом є інгібування хімотрипсиноподібної активності субодиниці бета-5 протеасоми 20S. При більш високих концентраціях він також пригнічує каспазоподібну активність субодиниці бета-1 та трипсиноподібної бета-2-субодиниці (7).
У доклінічних дослідженнях порівняння MLN2238 (до якого MLN9708 швидко гідролізується у плазмі або розчині) та BTZ у моделях MM, лімфоми та простати Ca ксенотрансплантація показало вищу здатність MLN2238 у здатності регресії пухлини та значне продовження виживання у експериментальної миші популяцій. Доклінічні дослідження також показали, що він також ефективний проти стійких до бортезомібу клітинних ліній і має синергетичний ефект з іншими препаратами проти мієломи (8).
Визначення ефективного та безпечного дозування досліджували в кількох паралельних клінічних дослідженнях фази 1 та 1/2. Коротко, їх результати можна узагальнити як 1 або 2 рази на тиждень, що супроводжуються керованою токсичністю (ступінь 3 переважно тромбоцитопенія, діарея, слабкість, нудота) і, наголосимо, мінімальна частота більш важких невропатій (3 ступінь у 0%, % та 6% відповідно) (9). Результатом комбінованого дослідження з мелфаланом та преднізолом була рекомендована доза MLN9708 4 мг один раз на тиждень (10) для фази 2.
Зараз у всьому світі проводиться ряд досліджень із застосуванням іксазомібу в інших можливих комбінаціях (13).
Підтримуюче лікування вже кілька років вважається невід’ємною частиною терапії ММ. Він повинен відповідати 3 основним умовам - простота прийому, обмежена токсичність та тривала ефективність. В даний час основним препаратом для підтримуючого лікування є леналідомід (LEN), тривале введення якого призводить до значного продовження часу до прогресування. Хоча деякі дані свідчать про більш високий ефект інгібіторів протеасом у пацієнтів із ризикованими цитогенетичними змінами, парентеральне введення, а також частота побічних ефектів можуть обмежувати BTZ для цього показання. Хоча комбінація LEN і BTZ ще більше подовжує параметри виживання у пацієнтів з високим ризиком (32 місяці ПФС, 93% виживання через 3 роки), але знову ж ціною токсичності та дискомфорту для пацієнтів (6).
В даний час проводяться два дослідження технічного обслуговування іксазомібу у пацієнтів з ATKD (TOURMALINE-MM3) та без них (TOURMALINE-MM4) (13).
Список літератури:
(1) Леонард Наймагон і Махер Абдул-Хей. Нові агенти при лікуванні множинної мієломи: огляд про майбутнє. J Hematol Oncol. 2016 рік; 9: 52.
(2) Програма спостереження, епідеміології та кінцевих результатів, що перетворює дані про рак на виявлення. 2015 [цитоване 2015 22 жовтня]; Мієлома. Програма спостереження, епідеміології та кінцевих результатів. Доступно з: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html. Доступ 27 листопада 2017 р
(3) Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, Leleu X, Caillot D, Escoffre M, Arnulf B, Macro M, Belhadj K, Garderet L, Roussel M, Payen C, Mathiot C, Fermand JP, Meuleman N, Rollet S, Maglio ME, Zeytoonjian AA, Weller EA, Munshi N, Anderson KC, Richardson PG, Facon T, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Moreau P; Дослідження IFM 2009. Леналідомід, бортезоміб та дексаметазон з трансплантацією на мієлому. N Engl J Med. 2017 6 квітня; 376 (14): 1311 - 1320. doi: 10.1056/NEJMoa1611750
(4) Стюарт А.К., Райкумар С.В., Дімопулос М.А., Массі Т., Шпічка І., Оріоль А., Хаєк Р., Росіньол Л., Зігель Д.С., Михайлов Г.Г., Горанова-Марінова В., Райніч П., Суворов А. ., Несвізький Р., Якубовяк А.Дж., Сан-Мігель Дж.Ф., Людвіг Х., Ванг М., Майснар В., Мінарік Дж., Бензінгер В.І., Матеос М.В., Бен-Єгуда Д., Кукреті В., Зойвалла Н., Тонда М.Є., Ян X., Сін Б., Моро П., Палумбо А.; Слідчі ASPIRE. Карфілзоміб, леналідомід та дексаметазон при рецидивах множинної мієломи. N Engl J Med. 2015 8 січня; 372 (2): 142 - 52. doi: 10.1056/NEJMoa1411321. Epub 2014 6 грудня.
(5) Chauhan D., Hideshima T., Mitsiades C., Richardson P., Anderson K. C. Терапія інгібіторами протеасом при множинній мієломі. Моль Рак Тер. 2005 рік; 4 (4): 686 - 692.
(6) Brayer J. та Baz R. Потенціал іксазомібу, інгібітора протеасоми другого покоління, у лікуванні множинної мієломи. Ther Adv Hematol. 2017 липень; 8 (7): 209 - 220.
(7) Купперман Е., Лі Е. С., Цао Ю. та ін. Оцінка інгібітора протеасоми MLN9708 на доклінічних моделях раку людини. Рак Res 2010; 70: 1970 - 1980
(8) Офдідані М., Корватта Л., Караффа П., Джентілі С., Мараччі Л., Леоні П. Огляд доказової інформації про цитрат іксазомібу та його потенціал у лікуванні вперше діагностованої множинної мієломи. Onco Targets Ther. 2014 вересня 29; 7: 1793 - 800. doi: 10.2147/OTT.S49187. eCollection 2014.
(9) Річардсон П. Г., Баз Р., Ванг М. та ін. Дослідження фази 1 два рази на тиждень іксазомібу, перорального інгібітора протеасоми, у хворих на рецидив/рефрактерну множинну мієлому. Кров 2014; 124: 1038 - 1046.
(10) San Miguel J., Gutierrez MAE, Špicka I., Mateos M.-V., Song K., Craig M., Bladé J., Hájek R., Chen C., Gupta N., Byrne C., Лу В., ван де Вельде Х., Лоніал С. ІНГІБІТОР РОТАЛЬНОГО ПРОТЕАСОМИ ІЗАЗОМІБ У КОМБІНАЦІЇ З МЕЛФАЛАНОМ-ПРЕДНІЗОНОМ (МП) ДЛЯ ПАЦІЄНТІВ (ПТС) З НОВО ДІАГНОСТИЧНОЮ МНОГОГРАФІЧНОЮ МІЄЛОМОЮ (НДММ): ФАЗА 1/2 ДОЗА ЕКАЛАЦІЇ NCT01335685) Анотація: P339 (Дата випуску реферату: 18 травня 2017 р.) Навчальний центр EHA. Сан-Мігель Дж. 23 червня 2017 р .; 181626
(11) Моро П., Массі Т., Грзаско Н., Баліс Нью-Джерсі, Ханссон М., Поур Л., Сандху І., Ганлі П., Бейкер Б.В., Джексон С.Р., Стоппа А.М., Сімпсон Д.Р., Гімсінг П., Palumbo A., Garderet L, Cavo M., Kumar S., Touzeau C., Buadi FK, Laubach JP, Berg DT, Lin J., Di Bacco A., Hui AM, van de Velde H., Richardson PG; Навчальна група "ТУРМАЛІН-ММ1". Пероральний Іксазоміб, Леналідомід та Дексаметазон при множинній мієломі. N Engl J Med. 2016 28 квітня; 374 (17): 1621 - 34. doi: 10.1056/NEJMoa1516282.
(12) Хоу Дж., Цзінь Дж., Сюй Ю., Ву Д., Ке Х, Чжоу Д., Лу Дж., Ду Х., Чень Х., Лі Дж., Лю Дж., Гупта Н., Hanley MJ, Li H., Hua Z., Wang B., Zhang X., Wang H., van de Velde H., Richardson PG, Moreau P. Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази III іксазомібу плюс леналідомід-дексаметазон у пацієнтів з рецидивом/рефрактерною множинною мієломою: Китай Продовження дослідження. J Hematol Oncol. 2017 6 липня; 10 (1): 137. doi: 10.1186/s13045-017-0501-4.