Артеріосклероз часто є станом, який призводить до утворення схильного до розриву нальоту без значного зменшення діаметра судини, що часто діагностується як гострий коронарний синдром без будь-яких попередніх клінічних симптомів. Запобігання утворенню тромбу має важливе значення при його лікуванні.

Вступ

Смертність від серцево-судинних захворювань залишається основною причиною смерті в розвинених країнах світу, причому більшість смертельних подій гострий коронарний синдром (ГКС) відповідальний (1). У більшості випадків ГКС викликається розривом нальоту в точці коронарної системи серця, під час якого активізується процес утворення артеріального згустку крові, обмежуючи або повністю усуваючи кровопостачання даної області міокарда (2) .

Хоча процес атеросклерозу добре відомий, ми все ще не можемо достовірно передбачити, який наліт розпочався на шляху нестабільності. і розірветься в найближчому майбутньому: хоча було виявлено кілька важливих особливостей нестабільності, необхідні для цього методи випробувань є недостатньо надійними та занадто інвазивними, щоб стати звичним методом скринінгу (3). У клінічному плані прогнозування розриву нальоту також є особливо складним, оскільки, всупереч нашій попередній ідеї, Артеріосклероз - це не процес, що характеризується постійною прогресуючою звуженням судин (негативне ремоделювання), але часто стан, що призводить до утворення схильного нальоту без позитивного зменшення діаметра просвіту (позитивне/експансивне ремоделювання), який часто діагностується як ГКС без попередніх клінічних симптомів .. Отже, основною метою сучасного специфічного медикаментозного лікування є інгібування розриву зубного нальоту та можливого каскаду згортання у разі імплантації стента, запобігання утворенню тромбів та повній коронарній оклюзії.

Тромб, що утворюється в коронарних суглобах, являє собою набір активованих взаємопов’язаних тромбоцитів, які стабілізуються фібриновою сіткою, утвореною каскадом згортання (4). Важливо підкреслити, що хоча коронарний тромбоз є переважно процесом, що залежить від тромбоцитів, етапи активації каскаду активації, агрегації та коагуляції тромбоцитів тісно скоординовані (рис. 1).

II. Основні шляхи активації тромбоцитів

1. Тромбоксанзалежна активація:

Найдавнішим відомим потенціалом паралічу для активації та агрегації тромбоцитів є пригнічення синтезу тромбоксану А2 (TxA2). TxA2 утворюється в тромбоцитах з арахідонової кислоти ферментом циклооксигеназою 1 (ЦОГ-1) і опосередковує активацію та індукцію агрегації тромбоцитів через власний рецептор. Завдяки незворотному ацетилюванню ферменту ЦОГ-1, аспірин ефективно інгібує утворення та агрегацію TxA2, роблячи його основою для лікування ГКС (рис. 1) (4).

2. АДФ-індукована активація тромбоцитів

Тромбоцити зберігають значну кількість АДФ у своїх гранулах барлогів, які потрапляють у їхнє середовище після стимулювання активації. АДФ виробляє енергійну активацію тромбоцитів і, як наслідок, агрегацію за допомогою своїх двох специфічних рецепторів (P2Y1 і P2Y12). На підставі досліджень останніх років, рецептор P2Y12 відіграє більш важливу роль в активації та утворенні стабільного, кінцевого агрегату; його фармакологічне пригнічення (наприклад, клопідогрель, прасугрель, тикагрелор) є центральним для запобігання утворенню артеріальних тромбів (рис. 1). Оскільки АДФ-залежна активація може також відбуватися із застосуванням інгібітора ЦОГ-1, супутній, комбінований параліч рецептора АДФ Р2Y12 є ефективним, щоб ефективно інгібувати утворення тромбу в ГКС, інгібуючи синтез TxA2 (5). Перевага комбінованої антитромбоцитарної терапії особливо значна, коли коронарне втручання виконується з імплантацією стента під час догляду за ГКС, оскільки імплантація стента є станом з підвищеною тромбогенністю протягом певного часу (5).

3. Тромбінозалежна активація

Хоча тромбін є активатором останнього загального етапу каскаду згортання, він також є одним з найпотужніших і найважливіших активаторів тромбоцитів, добре демонструючи тісний зв’язок між первинним гемостазом та каскадом згортанняt та її когерентність (4). Наскільки нам відомо, PAR-1 є найважливішим для активації та агрегації тромбоцитів серед кількох відомих специфічних рецепторів тромбіну (PAR-1, PAR-4) (4). Справжнє клінічне значення інгібуючих молекул PAR-1, що перебувають в даний час у клінічних випробуваннях (фаза 3) (наприклад, ворапаксар), порівняно з терапією інгібіторами аспірину + P2Y12, все ще важко оцінити, однак, індукована тромбіном агрегація тромбоцитів медично не оцінена. бути ураженою, але важливою терапевтичною метою для запобігання утворенню артеріального згустку крові.

III. Підключення системи коагуляції до агрегації тромбоцитів

Хоча механізми активації та каскаду згортання тромбоцитів під час формування артеріального тромбу різні, кінцеві етапи двох процесів суттєво взаємопов'язані, що робить їх поділ механічно зрозумілим, але неможливим у природних умовах (рис. 1) (4).

Резюме

Незважаючи на те, що активація і агрегація тромбоцитів є суттєвими та вирішальними у формуванні артеріальних тромбів, процес первинного гемостазу невіддільний від етапів коагуляції, які тим часом відбуваються: перевернута фосфоліпідна поверхня активованих тромбоцитів має активуючий ефект. Хоча клінічні переваги подвійного гальмування агрегації тромбоцитів на основі незворотного інгібування ЦОГ-1 та інгібування P2Y12 при ГКС очевидні для запобігання повторним тромботичним процесам, опосередкована тромбіном агрегація тромбоцитів та активація каскаду згортання крові не суттєво впливають на цю комбінацію. Оскільки прямі антагоністи фактора Xa ефективно інгібують утворення тромбіну, їх використання може бути корисним для запобігання як стадіям коагуляції, так і індукованій тромбіном активації тромбоцитів.

Важливо підкреслити, що справжнє значення лікарських протоколів для запобігання утворенню тромбу при лікуванні ГКС можна оцінити лише після клінічних випробувань, ретельно аналізуючи ефективність та безпеку протоколу, оскільки чиста клінічна користь заснована на делікатному баланс тромботичних ускладнень та кровотеч. Крім того, при використанні декількох комбінацій ретельне дозування окремих компонентів може бути критичним, оскільки одночасне застосування засобів, що впливають на взаємопов’язані процеси, може мати значну синергію з точки зору кінцевого ефекту.

механізм

Зв'язок між активацією та агрегацією тромбоцитів та каскадними процесами коагуляції. Помаранчеві текстові поля відображають конкретні інгібітори лікарських засобів для кожного кроку.

Список літератури

1. Роджер В.Л., Го А.С., Ллойд-Джонс Д.М. та ін. Статистика захворювань серця та інсульту - оновлення 2012 року: звіт Американської асоціації серця. Тираж 2012; 125: e2-e220.

2. Cimmino G, Conte S, Morello A, D'Elia S, Marchese V, Golino P. Складна загадка, що лежить в основі патофізіології гострих коронарних синдромів: від молекулярних основ до клінічних проявів. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10: 1533-43.

3. Роза Г.М., Баукнехт М., Масоеро Г. та ін. Вразливий коронарний наліт: оновлення технологій візуалізації. Thromb Haemost 2013; 110 (3). [Epub перед друком]

4. Макман Н. Тригери, мішені та методи лікування тромбозу. Природа. 2008; 451: 914-8.

5. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S et al. Настанови ESC для лікування гострих коронарних синдромів у пацієнтів, які страждають від стійкого підйому сегмента ST: Цільова група з лікування гострих коронарних синдромів (ACS) у пацієнтів, які перебувають без постійного підйому сегмента ST, Європейського кардіологічного товариства (ESC) . Eur Heart J 2011; 32: 2999-3054