Ефекти протипухлинного лікування
Безпліддя, за визначенням, це коли ви не зачали плід після регулярних статевих стосунків протягом року. Ступінь безпліддя або безпліддя після раку різниться і залежить від ряду факторів. Тип, доза, інтенсивність дози застосовуваного хіміотерапевтичного засобу, спосіб введення, місце опромінення, основне захворювання пацієнта, стать, вік та продукт попередньої обробки. Фертильність може бути тимчасово і постійно порушена, або раннє виснаження яєчників може відбутися після періоду тимчасової фертильності після лікування, що супроводжується безпліддям. Більшість досліджень серед жінок описують зниження фертильності не зовсім коректно, з початком аменореї, тобто відсутністю менструальних циклів.
Вплив хіміотерапії на яєчники
Явний згубний вплив хіміотерапії на первинні фолікули в корі яєчників вперше було чітко продемонстровано при гістологічних дослідженнях. Хіміотерапія може спричинити атрофію яєчників та руйнування первинних фолікулів. Точний механізм ураження яйцеклітин, спричиненого хіміотерапевтичними препаратами, поки не відомий. Деякі дослідження показують, що загибель клітин ооцитів і фолікулів відбувається після лікування. Крім того, кілька досліджень описали збільшення місцевого фіброзу кори яєчників та пошкодження кровопостачання як побічні ефекти протиракової терапії, що може ще більше погіршити картину та сприяти розвитку раннього безпліддя.
На тяжкість ураження яєчників суттєво впливає вік пацієнтки, і в більш похилому віці все менші та нижчі дози хіміотерапевтичних засобів можуть спричинити втрату органів. Оскільки яєчники молодих людей все ще містять дуже велику кількість фолікулів, це робить їх більш стійкими до використання хіміотерапевтичних засобів, тому лише більші дози хіміотерапії можуть спричинити ранню недостатність яєчників, ніж у пацієнтів старшого віку. Зниження фолікулярного резерву може призвести до раннього виснаження яєчників та менопаузи через роки після хіміотерапії, навіть якщо вік пацієнтки на момент хіміотерапії був ще дуже низьким. Існує ряд лабораторних досліджень, які можуть бути використані для оцінки резервної здатності яєчників, що дає можливість обговорити необхідність можливих варіантів підтримки фертильності перед хіміотерапією (наприклад, сироватковий ФСГ, анти-Мюллерів гормон - АМН, естрадіол, інгібін В вимірювання, біопсія яєчника, підрахунок ультразвукових фолікулів, визначення об’єму яєчників).
Таблицю гонадотоксичних ефектів різних хіміотерапевтичних засобів було підготовлено Американським товариством клінічної онкології (ASCO) (таблиця 1). Кожне хіміотерапевтичне засіб було згруповано відповідно до ймовірності того, що засіб викликає аменорею. Лідирують циклофосфамід, бусульфан, прокарбазин, хлорамбуцил та мельфалан, тоді як метотрексат або фторурацил можна застосовувати з мінімальним ризиком.
Хіміотерапія, що застосовується не тільки при раку, але і при аутоімунних захворюваннях, наприклад, може спричинити недостатність яєчників. Циклофосфамід, що застосовується при вовчаковому нефриті або нервово-психічному вовчаку, може призвести до ранньої недостатності яєчників, але це також може бути наслідком протоколу лікування системного червоного вовчака; у кожному випадку вік пацієнта та доза кумулятивного циклофосфаміду (або іншого хіміотерапевтичного агента, що застосовується) на момент лікування є визначальними у розвитку ступеня пошкодження.
Вплив біологічної терапії на яєчники
Біологічна терапія, яка вже використовується в усьому світі для лікування раку протягом останнього десятиліття, є перспективними препаратами майбутнього. Вони суттєво збільшили тривалість життя хворих на рак у ряді випадків (наприклад, іматиніб при ХМЛ, трастузумаб при раку молочної залози, бевацизумаб та цетуксимаб при раку прямої кишки). В даний час фармацевтична промисловість працює над розробкою декількох молекул зі схожими механізмами дії, які діють на шляхи передачі сигналів, що регулюють клітинний поділ (наприклад, рецептори/внутрішньоклітинні інгібітори тирозинкінази, інгібітори мультикінази, інгібітори VEGF, інгібітори EGFR). Вплив більшості цих препаратів на функцію статевих залоз досі невідомий, оскільки лише іматиніб описується як такий, що не впливає на дозрівання фолікулів та статеву функцію. Однак, з огляду на очікуване широке використання біологічних методів лікування, їх потенційно несприятливі наслідки необхідно враховувати в майбутньому.
Гонадотоксична дія хіміотерапевтичних засобів
Ймовірність розвитку постійної аменореї в результаті використання хіміотерапевтичного засобу. ABVD: Адріаміцин, Блеоміцин, Вінбластин і Дакарбазин; CMF: циклофосфамід, метотрексат, 5-фторурацил; CAF: циклофосфамід, доксорубіцин, 5-фторурацил; FEC: 5-фторурацил, епірубіцин, циклофосфамід; AC: Доксорубіцин, Циклофосфамід; ЕС: епірубіцин, циклофосфамід; ЧОП: циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон; ЦВП: циклофосфамід, вінкристин, преднізон; AML: гострий мієлоїдний лейкоз; ВСІ: Гострий лімфолейкоз.
| Високий ризик (80%) | Невідомий ризик | |||
| Монотерапія | Циклофосфамід Бусульфан Мельфалан Хлорамбуцил Дакарбазин Прокарбазин Іфосфамід Тіотепа Азот Гірчиця | Антрациклін Цисплатин Карбоплатин Ара-С | Метотрексат Блеоміцин 5-фторурацил Актиноміцин-D Алкалоїди Вінча Меркаптопурин Етопозид Флударабін | Таксани Оксаліплатин Іринотекан Моноклональні антитіла Інгібітори тирозинкінази |
| Комбінації та променева терапія | Трансплантація високих доз циклофосфаміду/бусульфану та гемопоетичних стовбурових клітин Опромінення яєчників при CMF, CAF, FEC x6 жінкам 40 років CHOP, CVP AML, ВСІ протоколи AC x4 у жінок 40 років |
Вплив променевої терапії на яєчники
- Черепно-променева терапія: черепно-променева терапія впливає на вироблення гормонів, включаючи статеву функцію пацієнта, порушуючи вісь гіпоталамус-гіпофіз-яєчник. Наприклад, дефіцит гормону з дефіцитом гонадотропіну, центральний гіпогонадизм через меншу дозу (24 Гр), що застосовується при гострому лімфолейкозі (ALL), може спричинити затримку статевого дозрівання та пропущені менструації. Однак, крім порушення вироблення гонадотропних гормонів, можуть бути порушені деякі припущені механізми центральної нервової системи, що відповідають за розвиток/затримку статевого дозрівання.
- Опромінення живота: Найбільшим ризиком раннього виснаження яєчників є місцеве опромінення живота. Рентгенотерапія живота, отримана в дитинстві, загрожує повній відсутності або повному початку статевого дозрівання, але також існує ризик раннього виснаження яєчників у пацієнтів, у яких розвиток та настання статевого дозрівання не порушені. Рентгенотерапія матки в дитячому віці призводить до зменшення обсягу матки, що збільшує ризик викидня у другому-третьому триместрі, навіть при спонтанній або індукованій вагітності.
Трансплантація кісткового мозку
Дуже високий відсоток пацієнтів, які перенесли трансплантацію кісткового мозку, страждає від безпліддя, тим більше, що трансплантації, як правило, передує кондиціоноване лікування (алкілюючими) хіміотерапевтичними препаратами або опромінення всього тіла. Широке європейське дослідження розглядало майже сорок тисяч пацієнтів з трансплантацією кісткового мозку, і в цілому 232 змогли запліднити після трансплантації. Тридцять із них використовували певну форму допоміжного розмноження, деякі з яких могли виконувати свою репродуктивну функцію, наприклад, заморожуючи ембріони або сперму до трансплантації кісткового мозку.
Слідувати
Методи збереження родючості
Гормональна терапія
Яєчники активні приблизно до тримісячного віку через інтенсивного вироблення гонадотропіну, але приблизно з півроку до підліткового віку, коли секреція гонадотропіну мінімізована, яєчники переходять у фазу спокою. На цьому етапі введення аналогів ГнРГ абсолютно непотрібне, оскільки секреція гонадотропіну вже дуже низька, але починаючи з підліткового віку, очікується такий самий ефект від препаратів, як і у дорослих. В одному дослідженні вивчалось одночасне використання аналогів GnRH з хіміотерапевтичними засобами у дівчат-підлітків (віком від 15 до 20 років) у дев'яти пацієнтів. Аналоги GnRH також продемонстрували свою ефективність у цьому дослідженні, оскільки всі пацієнти відновили менструальний цикл після хіміотерапії, але у пацієнтів, які не отримували аналогів GnRH одночасно з хіміотерапією, розвинулась вторинна аменорея.
Таким чином, на основі кількох доступних досліджень, аналоги GnRH дійсно можуть мати певний захисний ефект на популяцію ооцитів яєчників проти хіміотерапевтичних засобів. З біологічних причин цей метод можна застосовувати лише з певною ефективністю у пацієнтів підліткового віку, і рутинне застосування до підліткового віку не рекомендується. Для підтвердження ефективності цієї процедури, а також довгострокового спостереження потрібні будуть перспективні, рандомізовані контрольовані дослідження.
Транспозиція яєчників
Тому процедуру рекомендують застосовувати у випадках, коли пацієнт отримує опромінення живота через основне захворювання - або з однієї, або з обох сторін. Недоліком є те, що довгострокові недоліки та переваги методу ще не повністю зрозумілі і не гарантують захист яєчників (менш ніж у 50% випадків він може забезпечити захист для збереження функції яєчників). Процедура застосовується не тільки для дорослих, але і для дітей, але в цьому випадку доступно ще менше даних про ефективність методу.
Заморожування та кріоконсервація ооцитів
Метод можна застосовувати лише у пацієнтів з менструальними циклами, оскільки лише в цьому випадку гормональна стимуляція яєчників може призвести до зрілих ооцитів, тому його використання до статевого дозрівання не рекомендується. Іншим головним недоліком є те, що гормональна стимуляція яєчників займає багато часу - це займає близько двох тижнів, - що у разі нещодавно діагностованої злоякісної пухлини може призвести навіть до фатальної затримки початку терапії.
Альтернативою може бути збір незрілих ооцитів з яєчників, а потім їх дозрівання в лабораторних умовах (IVM, дозрівання in vitro). Незрілі ооцити можуть бути зібрані на будь-якій стадії менструального циклу (як лютеїнової, так і фолікулярної), але навіть можуть бути відновлені з видаленої тканини яєчників, тому її можна проводити паралельно, наприклад, із заморожуванням тканин яєчників (див. Далі). Після дозрівання ооцитів in vitro зрілі ооцити заморожують. Ооцити збирають через 36 годин після введення ХГЧ, тому час, необхідний для всієї процедури, відносно невеликий (його можна виконати за 2-10 днів). Цю техніку можна було використовувати як у підлітковому віці, так і раніше, хоча, наскільки нам відомо, дослідження не проводились. Швидкість запліднення отриманих ооцитів після дозрівання становить 60-70%, але рівень вагітності нижчий, ніж метод, що слідує класичному методу ЕКО. Завдяки своїм численним перевагам (наприклад, він не вимагає стимуляції яєчників, він швидкий, його можна проводити без партнера або можна робити і молодим пацієнтам) - це чудова перспектива.
Отже, загалом ця процедура рекомендована для дорослих пацієнтів, які не мають партнера на момент вибору та використання методу підтримки фертильності. Це не рекомендується пацієнтам молодшого віку, навіть у поєднанні зі зрілими або незрілими ооцитами, оскільки доступ до яєчників, як правило, доступний лише вагінально, що не є придатною процедурою для неповнолітніх. Небагато онкологічних хворих використовували цей метод для підтримки своєї фертильності, і немає статистично обґрунтованих даних про успіх методу.
Заморожування та кріоконсервація ембріонів
Важливо підкреслити, що, хоча заморожування ооцитів, хоча воно зазнало значного розвитку в останні роки, вимагає набагато більш досконалої техніки, заморожене зберігання ембріонів є усталеним, широко розповсюдженим, високоефективним методом. Ембріони легко заморозити і мають високий рівень вагітності (близько 30-40%) після розморожування та перенесення. Заморожування може бути здійснено методом «повільного заморожування» або склуванням, що є однаково ефективним, і відповідний метод може залежати від конкретного центру ЕКО, його власного досвіду. Була лише незначна частка вагітностей від ооцитів, які були заморожені, а потім запліднені в лабораторних умовах, ймовірно, завдяки особливій структурі ооцитів, яка забезпечує їм додатковий захист від зовнішніх стресових факторів, таких як заморожування.
Отже, загалом заморожування ембріонів - це добре розроблена та успішна техніка, яка може призвести до 25-35% вагітності, але в багатьох випадках через недоліки, докладно перелічені вище, вона не застосовується, особливо для молодих людей.
Таблиця 2 Короткий огляд переваг/недоліків найважливіших процедур підтримки родючості
Заморожування та зберігання тканин яєчників
Вперше в Угорщині клініка Версіса - Інститут репродукції людини отримала дозвіл на дослідження щодо заморожування та зберігання тканин яєчників. Ви можете дізнатись більше про метод із рядка меню на сторінці.