Еспадас Гервас Н, Моліна Мендоса, доктор медицини, Грамаж Каро Т, Велес-Діас-Палларес М

Аптечна служба. Лікарня Рамон-і-Кахаль. Мадрид, Іспанія)

Дата прийому: 30.07.2018 - Дата прийняття: 06.08.2018

Листування

Noelia Espadas Hervás - лікарня Рамон-і-Кахаль - Ctra. De Colmenar Viejo, км. 9100 - 28034 Мадрид (Іспанія)

Резюме

Передумови: Поява антиретровірусного лікування (АРТ) призвело до зменшення смертності від синдрому набутого імунодефіциту (СНІД).

Кобіцистат був на передовій ТАР. Завдяки своїй дозуванні він входить до комбінацій з високою ефективністю, хорошою переносимістю та високим комфортом. Основним його недоліком є ​​велика кількість взаємодій, оскільки він є інгібітором метаболізму на різних рівнях. Цей факт підкреслює важливість узгодження хронічного лікування пацієнтів, які починають лікування кобіцистатом, та методів лікування, введених після початку цього АРТ.

Методи та результати: Представлені випадки двоє пацієнтів із інтоксикацією такролімусом та будесонідом при одночасному застосуванні з кобіцистатом. У випадку 1 пацієнт виявив токсичний рівень такролімусу в крові, що спричинило симптоми токсичності через цей препарат. У випадку 2 пацієнт страждав на ятрогенний синдром Кушинга, описаний як ймовірна побічна реакція на будесонід.

Висновки: В даний час багато АРТ включають підсилюючі фармакокінетику препарати, такі як ритонавір та кобіцистат. Останній діє переважно на CYP3A4, що теоретично знижує ризик потенційних взаємодій з ритонавіром. Незважаючи на це, АРТ із кобіцистатом має велику кількість взаємодій, тому дуже важливо узгодити хронічне лікування на початку антиретовірусної терапії, а також із введеними під час неї препаратами. У цьому завданні лікарняний фармацевт відіграє фундаментальну роль, як і у навчанні пацієнтів.

Ключові слова: Лікарська взаємодія, кобіцистат, такролімус, будесонід, лікарняна аптека.

Важкі інтоксикації у пацієнтів із кобіцистатом, що містить терапію ВІЛ: серії випадків

Резюме

Передумови: Введення антиретровірусної терапії (АРТ) зменшило смертність у пацієнтів із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД).

Cobicistat - це АРТ-препарати першого ряду. Він входить до складу комбінованих препаратів із фіксованою дозою з високою ефективністю, хорошою переносимістю та зручністю. Її основною недоліком є ​​велика кількість лікарських взаємодій, оскільки молекула є інгібітором метаболізму на різних рівнях. Таким чином, важливість узгодження ліків із хронічним лікуванням пацієнтів, які починають лікування кобіцистатом, та рецептів, введених після початку цього АРТ.

Методи та результати: Ми представляємо випадки двох пацієнтів із передозуванням такролімусу та будесоніду, коли вводили кобіцистат. У першому випадку пацієнт мав токсичну концентрацію такролімусу в крові, що спричиняло симптоми токсичності такролімусу. У другому випадку пацієнт страждав на синдром Кушинга як імовірну побічну реакцію на будесонід.

Висновки: В даний час багато АРТ включають підсилювачі фармакокінетики, такі як ритонавір або кобіцистат. Останній є більш специфічним для CYP3A4, який повинен зменшити ризик взаємодій у порівнянні з ритонавіром. Однак АРТ із кобіцистатом представляє численні лікарські взаємодії, тому дуже важливо перевірити хронічне лікування на початку антиретровірусної терапії, а також препарати, введені під час лікування. Лікарняний фармацевт відіграє важливу роль у виконанні цього завдання та в навчанні пацієнтів.

Ключові слова: Взаємодія з наркотиками, кобіцистат, такролімус, будесонід, лікарня аптечної служби.

Вступ

Поява антиретровірусного лікування (АРТ) призвело до зменшення смертності від синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) 1. Нові комбінації препаратів, разом із збільшенням тривалості життя, збільшили складність фармакологічного ведення цих пацієнтів, що вимагає суворого контролю взаємодій.

Кобіцистат був на першому місці в TAR1. Завдяки своїй дозуванні він входить до комбінацій з високою ефективністю, хорошою переносимістю та високим комфортом. Основним його недоліком є ​​велика кількість взаємодій, оскільки це сильний інгібітор CYP3A, слабкий інгібітор CYP2D6 та інгібітор P-глікопротеїну. Цей факт підкреслює важливість узгодження хронічного лікування пацієнтів, які починають лікування кобіцистатом, та методів лікування, введених після початку цього АРТ.

Представлені випадки двох пацієнтів, які перенесли інтоксикацію такролімусом та будесонідом під час зміни АРТ та введення кобіцистату.

Матеріал і методи

Випадок 1

46-річний чоловік, який прийшов до травмпункту через нудоту, блювоту, діарею, головний біль та дистермію. В якості історії хвороби він представив ВІЛ-інфекцію, діагностовану в 1994 році, і трансплантацію печінки в 2009 році. Пацієнт лікувався такролімусом (Advagraf®) 2 мг/добу. На початку лікування ельвітегравір-кобіцистат-емтрицитабін-тенофовір-алафенамідом (Genvoya®) її лікар вирішив емпірично зменшити дозу до 1 мг/добу. Через 4 дні спостерігали інтратерапевтичний рівень такролімусу, збільшуючи дозу знову до 2 мг/добу.

Через тиждень після початку прийому препарату Genvoya® спостерігалося погіршення функції нирок (Cr: 2,04 мг/дл; ШКФ: 35,33 мл/хв), і пацієнт потрапляв із підозрою на отруєння такролімусом через можливу взаємодію з кобіцистатом (рівень такролімусу в сироватці крові: 39,40 нг/мл; терапевтичний рівень підтримки: 5-20 нг/мл).

Через 24 години суспензії такролімусу функція нирок відновилася (Cr: 1,17 мг/дл; ШКФ: 67,11 мл/хв), а рівні препарату в сироватці знизились (29,90 нг/мл). Пацієнта виписали через 48 годин прийому без такролімусу, підтримуючи Genvoya®.

Після виписки з лікарні такролімус повторно вводили у дозі 0,5 мг двічі на тиждень, досягаючи рівня такролімусу 5,10 нг/мл через тиждень. Протягом наступних місяців коригували дози такролімусу, рівні яких ретельно контролювали як в кабінеті лікаря, так і в аптечній службі. (Рисунок 1 і Рисунок 2).

кобіцистат

Про цей випадок було повідомлено Іспанському центру фармаконагляду.

Випадок 2

54-річний чоловік потрапив до інфекційного відділення для вивчення набряків обличчя та черевної порожнини та легких вечірніх набряків нижніх кінцівок. Анамнез включав ХОЗЛ типу центробулярної емфіземи та хронічну ВІЛ-інфекцію, діагностовану в 2003 році, під поточним лікуванням Genvoya®.

Чотири місяці раніше у нього поступово почали проявлятися набряки та загострення респіраторних захворювань ХОЗЛ, для чого він розпочав лікування формотерол-будесонідом (Symbicort®). При надходженні у пацієнта спостерігався артеріальний тиск 130/80 мм рт.ст., частота серцевих скорочень 120 ударів в хвилину, кушингідні фації, ожиріння на шлунковому каналі та значення глюкози 135 мг/дл (70-110 мг/дл).

Діагнозом був ятрогенний синдром Кушинга. Формотерол-будесонід було припинено та призначено гідрокортизон до переоцінки через 1-2 місяці за допомогою короткого тесту на кортизол після стимуляції кортикотропіном (АКТГ). Було призначено новий інгалятор тіотропій-олодатерол (Spiolto®) та модифіковано АРТ, замінивши Genvoya® на долютегравір (Tivicay®) та емтрицитабін-тенофовір (Truvada®), після перевірки фармацевтом, що у цьому випадку взаємодій не було. Пацієнта виписали через 10 днів прийому.

Про цей випадок було повідомлено Іспанському центру фармаконагляду.

Обговорення

Представлені випадки у двох пацієнтів з інтоксикацією такролімусом та будесонідом при одночасному застосуванні з кобіцистатом. У випадку 1 пацієнт виявив токсичний рівень такролімусу в крові, що спричинило симптоми токсичності через цей препарат. SmPC Advagraf® визначає, що при введенні разом з інгібіторами ферменту CYP3A4 рекомендується ретельний контроль за застосуванням препарату2. У випадку 2 пацієнт страждав на ятрогенний синдром Кушинга, описаний як ймовірна побічна реакція на будесонід3. Призначення Genvoya® з будесонідом протипоказано через ризик розвитку синдрому Кушинга та пригнічення надниркових залоз4,5.

Застосовуючи шкалу ймовірності взаємодії лікарських засобів (Drug Interaction Probability Scale-DIPS) 6 бал 7 був отриманий у випадку 1, і бал 6 у випадку 2, що визначає причинно-наслідковий зв’язок взаємодії між зазначеними ліками як „ймовірний” 8. Han et al.7 описують подібну взаємодію між такролімусом (Prograf®) та Stribild®, і вони отримали оцінку 6 за тією ж шкалою. Про обидві побічні реакції повідомляли в Мадридському центрі фармаконагляду.

В даний час багато АРТ включають підсилюючі фармакокінетику лікарські засоби, такі як ритонавір та кобіцистат, які досягають збільшення системного впливу інгібіторів протеази. Кобіцистат діє переважно на CYP3A4, що теоретично знижує ризик потенційних взаємодій щодо ритонавіру. Однак у різних публікаціях описується взаємодія кобіцистату з іншими препаратами, деякі з них мають серйозні результати, такі як гостра ішемія нижніх кінцівок або периферична нейропатія8,9.

Ці два випадки підкреслюють важливість ролі фармацевта у моніторингу лікування та виявленні проблем, пов’язаних з наркотиками (DRP). При лікуванні імунодепресантів у пацієнтів з трансплантацією доцільно перевіряти рівень препарату при введенні АРТ із кобіцистатом та попереджати лікаря про потенційну взаємодію. Щоб виявити можливу токсичність, бажано переглянути лабораторні тести та взяти інтерв’ю у пацієнта в консультації з фармацевтичної допомоги, щоб виявити можливі несприятливі ефекти. У разі лікування кортикостероїдами бажано уникати тривалих методів лікування та відбирати такі, що мають метаболізм, відмінний від кобіцистату. У пацієнтів із ХОЗЛ або астмою фармацевт повинен узгодити ліки та порадити лікареві уникати лікування, що містить будесонід або флутиказон. В якості альтернативи можна використовувати беклометазон5, метаболізм якого менш залежить від шляху CYP3A4. Ризик взаємодії нижчий при вдиханні, хоча ризик розвитку взаємодій ніколи не слід недооцінювати5,10.

На закінчення випливає, що АРТ із кобіцистатом має велику кількість взаємодій, тому дуже важливо узгодити хронічне лікування на початку антиретовірусної терапії, а також з препаратами, що вводяться під час неї. У цьому завданні лікарняний фармацевт відіграє фундаментальну роль, а також у навчанні пацієнтів.

Конфлікт інтересів: Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.

Бібліографія

1. GeSIDA [веб-сайт]. Консенсусний документ GeSIDA/Національний план щодо СНІДу щодо антиретровірусного лікування дорослих, інфікованих вірусом імунодефіциту людини. (Оновлення від січня 2017 року, доступ 30 березня 2017 року) http://www.gesida-seimc.org/contenidos/guiasclinicas/2017/gesida-guiasclinicas-2017-TAR.pdf

2. Іспанське агентство з лікарських засобів та медичних продуктів. CIMA (центр інформації про наркотики). Таблиця даних Advagraf® 1 мг (такролімус) [База даних в Інтернеті]. Іспанія: Іспанське агентство з лікарських засобів та медичних продуктів [консультація 24.08.2017]. Доступно за адресою: https: // www. aemps.gob.es/cima/pdfs//ft/07387014/FT_07387014.pdf

3. Іспанське агентство з лікарських засобів та медичних продуктів. CIMA (центр інформації про наркотики). Технічний паспорт Symbicort Turbuhaler® 80mcg/4,5mg (будесонід-формотерол фумарат дигідрат) [База даних в Інтернеті]. Іспанія: Іспанське агентство з лікарських засобів та медичних продуктів [консультація 24.08.2017]. Доступно за адресою: https://www.aemps.gob.es/cima/ dochtml/ft/63956/FichaTecnica_63956.html.

4. Іспанське агентство з лікарських засобів та медичних продуктів. CIMA (центр інформації про наркотики). Genvoya® 150mg/150mg/200mg/10mg (Emtricitabine-tenofovir alafenamide-elvitegravir -cobicistat) SmPC [База даних в Інтернеті]. Іспанія: Іспанське агентство з лікарських засобів та медичних продуктів [консультація 24.08.2017]. Доступно за адресою: http: // www. ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/004042/WC500197861.pdf.

5. Elliot ER, Theodoraki A, Jain LR, Marshall NJ, Boffito M, Baldeweg SE, et al. Синдром Ятрогенного Кушинга внаслідок лікарської взаємодії між глюкокортикоїдами та ритонавіром або кобіцистатом, що містять терапію ВІЛ. Clin Med.2016; 16 (5): 412-418.

6. Horn J, Hansten P, Chan L. Пропозиція нового інструменту для оцінки випадків взаємодії з наркотиками. Ен Фармакотер. 2007; 41 (4): 674-80.

7. Хан З, Кейн Б.М., Петті Л.А., Джозефсон М.А., Сутор Дж.Перселл К.Дж. Кобіцистат значно підвищує концентрацію такролімусу в сироватці крові у реципієнта ниркової трансплантації з вірусною інфекцією імунодефіциту. Фармакотерапія. 2016; 36 (6): e50-e53.

8. Navarro J, Curran A, Burgos J, Torrella A, Ocaña I, Falcó V, et al. Гостра ішемія ніг у ВІЛ-інфікованого пацієнта, який отримує антиретровірусне лікування. Противірусна термо. 2017; 22 (1): 89-90.

9. Bidon D, Bauler S, Venon MD, Dupont C. Взаємодія кобіцистату та вінбластину та важка периферична нейропатія. СНІД. 2015; 29 (9): 1120-1.

10. Choi T, Neven A, Al Hadithy AF. Реакція дисульфірам-алкоголь після вдихання аерозолю сальбутамолу: правдоподібна взаємодія? Психіатр Тейдшр. 2016; 58 (5): 407-10.