Затверджений текст рішення про передачу, ев. №: 2018/05084-TR
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 10 мг езетимібу.
Кожна таблетка містить 54 мг лактози моногідрату.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Білі до біло-білих таблеток у формі капсули розміром 8 мм x 4,5 мм і з тисненням «1> 1» на одній стороні.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Первинна гіперхолестеринемія
Адезоп, який призначається одночасно з інгібітором ГМГ-КоА-редуктази (статином), призначається як допоміжна терапія до дієти у пацієнтів з первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, які недостатньо контролюються лише на основі статинів.
Адезоп призначається як монотерапія як допоміжна терапія до дієти у пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, у яких статини вважаються невідповідними або не переносяться.
Профілактика серцево-судинних подій
Адезоп призначається для зниження ризику серцево-судинних подій (див. Розділ 5.1) у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС), якщо його додають до існуючої терапії статинами або одночасно із статином.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (HoFH)
Адезоп, який призначається разом зі статином, показаний як допоміжна терапія до дієти у пацієнтів із HoFH. Пацієнти можуть також отримувати підтримуючу допомогу (наприклад, аферез ЛПНЩ).
4.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Пацієнт повинен дотримуватися адекватної гіполіпідемічної дієти та продовжувати дотримуватися цієї дієти під час лікування Адезопою.
Рекомендована доза Адезопу становить 10 мг один раз на день. Адезоп можна приймати в будь-який час доби, з їжею або без їжі.
Коли Адезоп додають до статину, слід продовжувати зазначену звичайну початкову дозу відповідного статину або продовжувати вже визначену більш високу дозу. У цьому випадку слід прочитати інструкції щодо дозування відповідного статину.
Застосування пацієнтам з ішемічною хворобою серця та ГКС (гострий коронарний синдром) в анамнезі
Для подальшого зменшення серцево-судинних подій у хворих на ішемічну хворобу серця та ГКС в анамнезі слід приймати езетиміб у дозі 10 мг разом зі статином із підтвердженою користю для серцево-судинної системи.
Одночасне застосування з секвестрантами жовчних кислот
Адезоп слід вводити принаймні за 2 години до або не менше ніж за 4 години після введення секвестранту жовчних кислот.
У пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2).
Лікування необхідно починати під контролем фахівця.
Діти та підлітки ≥ 6 років: Безпека та ефективність езетимібу у дітей віком від 6 до 17 років не встановлені. Наявні на даний момент дані описані в розділах 4.4, 4.8, 5.1 та 5.2, але не дають жодних рекомендацій щодо дозування.
При застосуванні Адезопу зі статином слід враховувати інструкції щодо дозування статину дітям.
Діти 3 х ULN) для езетимібу/симвастатину 2,5% та для симвастатину 2,3% (див. Розділ 4.8).
У контрольованому клінічному дослідженні, в якому понад 9000 пацієнтів із хронічним захворюванням нирок були рандомізовані для прийому 10 мг езетимібу в комбінації з 20 мг симвастатину щодня (n = 4650) або плацебо (n = 4620) (медіана спостереження 4, 9 років ), частота послідовних підвищень рівня трансаміназ (> 3x ULN) становила 0,7% при застосуванні езетимібу в комбінації з симвастатином та 0,6% при плацебо (див. розділ 4.8).
Скелетні м’язи
Повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу в постмаркетинговому досвіді застосування езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статини одночасно з езетимібом. Однак дуже рідко повідомлялося про рабдоміоліз при монотерапії езетимібом та дуже рідко при додаванні езетимібу до інших препаратів, про які відомо, що вони пов’язані з підвищеним ризиком рабдоміолізу. Якщо підозра на міопатію спричинена м’язовими симптомами, або якщо це підтверджено рівнем креатинкінази (КК), що перевищує 10-кратну норму норми нормальної норми, Адезоп, будь-які статини та будь-які інші препарати, які пацієнт приймає одночасно, слід негайно припинити. Всім пацієнтам, які починають лікування Адезопо, слід повідомити про ризик міопатії та негайно повідомити про будь-які незрозумілі болі, болючість або слабкість у м’язах (див. Розділ 4.8).
У дослідженні IMPROVE-IT в анамнезі 18 144 пацієнтів з ішемічною хворобою серця та ГКС рандомізовано отримували езетиміб/симвастатин 10/40 мг на день (n = 9067) або симвастатин 40 мг на день (n = 9077). При медіані спостереження 6,0 років частота міопатії з езетимібом/симвастатином становила 0,2%, а із симвастатином 0,1%, при міопатії, що визначалася як незрозуміла м’язова слабкість або біль із вмістом CK в сироватці крові ≥ 10-кратного ВМН або двома послідовними спостереженнями. рівні ≥ 5 та 12 тижнів у цій віковій групі не вивчались (див. розділи 4.2, 4.8, 5.1 та 5.2).
Езетиміб не вивчався у пацієнтів віком до 6 років (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Ефективність та безпечність езетимібу, який одночасно застосовували із симвастатином, у пацієнтів віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією оцінювали в контрольованому клінічному дослідженні у хлопчиків-підлітків (стадія Таннера II або вище) та у дівчаток принаймні через рік після менархе.
У цьому обмеженому контрольованому дослідженні загалом не було виявлено впливу на ріст або статеве дозрівання у хлопчиків або дівчат-підлітків, а також жодного впливу на тривалість менструального циклу у дівчаток. Однак ефекти езетимібу на ріст та статеве дозрівання протягом періоду лікування> 33 тижнів не вивчались (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Безпека та ефективність езетимібу, який одночасно застосовують із симвастатином у дозах понад 40 мг на добу, не вивчалась у педіатричних пацієнтів віком 10-17 років.
Безпека та ефективність езетимібу, який одночасно застосовували із симвастатином у педіатричних пацієнтів 3 х ULN, послідовно) сироваткових трансаміназ, скоригованих на вплив лікування, становила 4,5% (1,9; 8,8) для монотерапії фенофібратом та 2,7% (1, 2, 5,4) для езетимібу одночасно з фенофібратом. Відповідні показники захворюваності на холецистектомію становили 0,6% (0,0; 3,1) для монотерапії фенофібратом та 1,7% (0,6; 4,0) для езетимібу одночасно з фенофібратом (див. Розділи 4.4 та 4.5).
Педіатричні пацієнти (віком від 6 до 17 років)
У дослідженні педіатричних пацієнтів (віком від 6 до 10 років) з гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією (n = 138) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 х ВМН, послідовно) спостерігалося у 1,1% пацієнтів (1 пацієнт), який отримував езетиміб, порівняно з 0% у групі плацебо. Збільшення CK (≥ 10 x ULN) не відбулося. Випадків міопатії не зафіксовано.
В окремому дослідженні, в якому брали участь пацієнти-підлітки (віком від 10 до 17 років) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (n = 248), збільшення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 х ЗМН, послідовно) спостерігалося у 3% пацієнтів (4 пацієнти ) у езетимібу/симвастатину порівняно з 2% (2 пацієнти) у групі монотерапії симвастатином; для збільшення СК (≥ 10 разів верхньої норми норми) значення становили 2% у групі езетимібу/симвастатину (2 пацієнти) та 0% у групі монотерапії симвастатином. Випадків міопатії не зафіксовано.
Ці випробування не підходили для порівняння рідкісних побічних реакцій.
Пацієнти з ішемічною хворобою серця та ГКС в анамнезі
У дослідженні IMPROVE-IT (див. Розділ 5.1), у якому брали участь 18 144 пацієнти, які отримували езетиміб/симвастатин 10/40 мг (n = 9067, з яких 6% титрували до езетимібу/симвастатину 10/80 мг) або симвастатину 40 мг (n = 9077, з яких 27% титрували до 80 мг симвастатину), профілі безпеки під час медіани спостереження становили 6,0 років. Частота припинення лікування через побічні ефекти становила 10,6% у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, та 10,1% у пацієнтів, які отримували симвастатин. Частота розвитку міопатії становила 0,2% у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, і 0,1% у пацієнтів, які отримували симвастатин, при цьому міопатія визначалася як незрозуміла м’язова слабкість або біль із CK в сироватці крові ≥ 10-кратною нормою норми гормону або двома послідовними спостереженнями CK ≥ 5 та 3 x ULN) спостерігався у 0,7% пацієнтів, які отримували езетиміб у комбінації із симвастатином, порівняно з 0,6% пацієнтів, які отримували плацебо. (Див. Розділ 4.4). У цьому дослідженні не спостерігалося статистично значущого збільшення частоти попередньо зазначених побічних явищ, включаючи рак (9,4% при застосуванні езетимібу в комбінації з симвастатином, 9,5% при плацебо), гепатит, холецистектомія або ускладнення жовчнокам’яної хвороби або панкреатит.
Лабораторні значення
У контрольованих клінічних випробуваннях для монотерапії частота клінічно значущого підвищення рівня сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥3 х ЗМН, послідовно) була однаковою між езетимібом (0,5%) та плацебо (0,3%). У ході досліджень одночасного застосування частота становила 1,3% у пацієнтів, які отримували езетиміб у поєднанні зі статином, і 0,4% у пацієнтів, які отримували лише статини. Ці підвищення, як правило, були безсимптомними, не були пов’язані з холестазом і повернулись до вихідних значень після припинення або продовження лікування (див. Розділ 4.4).
У клінічних випробуваннях CK> 10 x ULN повідомлялося у 4 з 1674 (0,2%) пацієнтів, які отримували лише езетиміб, порівняно з 1 з 786 (0,1%) пацієнтів, які отримували плацебо, та у 1 з 917 (0%) пацієнтів. 1%) пацієнти, які одночасно отримували езетиміб та статини, порівняно з 4 з 929 (0,4%) пацієнтами, які отримували лише статин. Надмірної міопатії або рабдоміолізу не спостерігалося при застосуванні езетимібу порівняно з відповідною контрольною групою (лише плацебо або статини) (див. Розділ 4.4).
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.
4.9 Передозування
У клінічних випробуваннях введення езетимібу у дозі 50 мг/добу 15 здоровим пацієнтам до 14 днів або 40 мг/добу 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією до 56 днів, як правило, добре переносилося. Не спостерігалось токсичності у тварин після одноразових пероральних доз 5000 мг/кг езетимібу у щурів та мишей та 3000 мг/кг у собак.
Повідомлялося про кілька випадків передозування езетимібу; більшість з них не були пов’язані з побічними ефектами. Побічні ефекти не були серйозними. У разі передозування слід застосовувати симптоматичні та підтримуючі заходи.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: гіполіпідемії, інші модифікатори ліпідів, код АТС: C10AX09
Механізм дії
Езетиміб належить до нового класу гіполіпідемічних препаратів, які вибірково пригнічують кишкову абсорбцію холестерину та споріднених рослинних стеринів. Езетиміб є перорально активним і має механізм дії, який відрізняється від інших класів препаратів, що знижують рівень холестерину (наприклад, статини, секвестранти жовчних кислот [смоли], похідні фібринової кислоти та рослинні станоли). Молекулярною мішенню езетимібу є транспортер стеролів Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), який відповідає за кишкове засвоєння холестерину та фітостеринів.
Езетиміб локалізується на щітковій межі тонкої кишки і пригнічує всмоктування холестерину, що призводить до зменшення доставки кишкового холестерину до печінки; статини зменшують синтез холестерину в печінці, і разом ці різні механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. У двотижневому клінічному дослідженні у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб пригнічував всмоктування холестерину в кишечнику на 54% порівняно з плацебо.
Фармакодинамічні ефекти
Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу для пригнічення всмоктування холестерину. Езетиміб пригнічував всмоктування [14 С] -холестерину, не впливаючи на всмоктування тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів A і D.
Епідеміологічні дослідження показали, що серцево-судинна захворюваність та смертність варіюються прямо пропорційно до рівнів загального C і LDL-C та навпаки рівням HDL-C.
Введення езетимібу зі статином ефективно знижує ризик серцево-судинних подій у пацієнтів з ішемічною хворобою серця в анамнезі та ГКС.
Клінічна ефективність та безпека
У контрольованих клінічних випробуваннях езетиміб окремо та одночасно зі статином значно знижував загальний рівень холестерину (загальний С), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ-С), аполіпопротеїну В (Апо В) та тригліцеридів (ТГ), а також -густота ліпопротеїнів-холестерину С) у пацієнтів з гіперхолестеринемією.
У подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, 8-тижневому дослідженні 769 пацієнтів з гіперхолестеринемією, які вже отримували монотерапію статинами і не досягли цільового рівня ЛПНЩ (від 2,6 до 4,1 ммоль/л згідно з Національною освітньою програмою з холестерину (NCEP) ) [2,6 100-160 мг/дл] залежно від вихідного рівня) рандомізовано для отримання або 10 мг езетимібу, або плацебо для постійної терапії статинами.
Серед пацієнтів, які отримували статини, які не мали цільового рівня ЛПНЩ на момент вступу в дослідження (
82%), значно більша кількість пацієнтів, рандомізованих на езетиміб, досягла цільового рівня ЛПНЩ в кінці дослідження порівняно з пацієнтами, рандомізованими на плацебо, 72% та 19% відповідно. Відповідне зниження рівня ЛПНЩ значно відрізнялося (25% для езетимібу та 4% для плацебо). Крім того, езетиміб, доданий до триваючого лікування статинами, суттєво знижував загальний вміст C, Apo B, TG та підвищував рівень HDL-C порівняно з плацебо. Езетиміб або плацебо, додані до лікування статинами, знижували медіану С-реактивного білка на 10% та 10% відповідно. 0% порівняно з вихідним рівнем.
У двох подвійних сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих, 12-тижневих дослідженнях на 1719 пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією езетиміб у дозі 10 мг значно знижував загальний вміст С (13%), ЛПНЩ (19%), Апо В (14%) порівняно з плацебо.%) та TG (8%) та підвищеним вмістом ЛПВЩ (3%). Крім того, езетиміб не впливав на плазмові концентрації жиророзчинних вітамінів A, D і E, не впливав на протромбіновий час і, як і інші ліпіднизниці, не впливав на вироблення адренокортикального стероїдного гормону.
У багатоцентровому, подвійному сліпому, контрольованому клінічному дослідженні (ENHANCE) 720 пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією було рандомізовано на 10 мг езетимібу в комбінації з 80 мг симвастатину (n = 357) або 80 мг симвастатину (n = 363) протягом 2 років . Основною метою дослідження було дослідити вплив комбінованої терапії езетимібом/симвастатином на товщину інтимного середовища (ІМТ) сонної артерії порівняно з монотерапією симвастатином. Вплив цього сурогатного маркера на серцево-судинну захворюваність та смертність досі не доведений.
Первинна кінцева точка, зміна середнього ІМТ усіх шести сегментів сонної артерії, виміряне за допомогою УЗ-режиму В, суттєво не відрізнялася між двома групами лікування (р = 0,29). Протягом 2-річного періоду дослідження товщина шару інтима-медіа зросла на 0,0111 мм при застосуванні езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг (середнє значення каротидної IMT 0,68 мм) і на 0,0058 мм лише при застосуванні симвастатину 80 мг (середнє значення базової лінії) каротидна ІМТ 0,69 мм).
Езетиміб у дозі 10 мг у комбінації із симвастатином у дозі 80 мг знижує рівень ЛПНЩ, загальний вміст С, апо В та TG значно більше, ніж симвастатин у дозі 80 мг. Відсоток збільшення рівня ЛПВЩ був подібним для обох груп лікування. Побічні реакції, про які повідомляли при застосуванні езетимібу у дозі 10 мг у комбінації із симвастатином у дозі 80 мг, узгоджувались з його відомим профілем безпеки.
У багатоцентровому, подвійному сліпому, контрольованому дослідженні 138 пацієнтів (59 хлопчиків та 79 дівчаток) у віці від 6 до 10 років (середній вік 8,3 року) з гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією (HeFH) з початковим рівнем ХС ЛПНЩ від 3,74 та 9,92 ммоль/л, рандомізованих або до 10 мг езетимібу, або до плацебо протягом 12 тижнів.
На 12 тижні езетиміб суттєво знизив загальний вміст С (-21% проти 0%), ЛПНЩ (-28% проти -1%), Апо В (-22% проти -1%) та не- плацебо. -HDL-C (-26% проти 0%). Результати у двох групах лікування були подібними для ТГ та ЛПВЩ (‑6% проти + 8% та + 2% проти + 1%).
У багатоцентровому, подвійному сліпому, контрольованому дослідженні 142 хлопчики (стадія Таннера II і вище) та 106 дівчат у постменопаузі у віці від 10 до 17 років (середній вік 14,2 року) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (HeFH) з вихідним рівнем ЛПНЩ між 4,1 та 10,4 ммоль/л, рандомізоване до 10 мг езетимібу одночасно із симвастатином (10, 20 або 40 мг) або симвастатином (10, 20 або 40 мг) окремо протягом 6 тижнів, після чого одночасне застосування езетимібу із симвастатином 40 мг або симвастатином 40 мг самостійно протягом наступних 27 тижнів, а згодом - для відкритого одночасного прийому езетимібу та симвастатину (10, 20 або 40 мг) протягом наступних 20 тижнів.
На 6 тижні езетиміб одночасно із симвастатином (усі дози) суттєво знижував загальний вміст С (38% проти 26%), ЛПНЩ (49% проти 34%), Апо В (39%) у порівнянні з лише симвастатином (усі дози).% проти 27%) та не-ЛПВЩ (47% проти 33%). Результати цих груп лікування були подібними для ТГ (-17% проти -12%) та ЛПВЩ (+ 7% проти + 6%). На 33-му тижні результати відповідали результатам 6-го тижня, і значно більше пацієнтів, які приймали езетиміб та симвастатин у дозі 40 мг (62%), досягли ідеальної мети NCEP APP (і