цертолізумабу пеголу

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Cimzia 200 мг розчин для ін’єкцій

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожен попередньо заповнений шприц містить 200 мг цертолізумабу пеголу на мл.

Certolizumab pegol - це Fab-фрагмент рекомбінантного, гуманізованого антитіла проти пухлинного фактора некрозу альфа (TNFα), отриманого з кишкової палички та кон'югованого з поліетиленгліколем (PEG).

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Розчин для ін'єкцій (ін'єкцій).

Прозорий до опалесцентного, безбарвний до жовтого розчину. РН розчину становить приблизно 4,7.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Cimzia у комбінації з метотрексатом (MTX) показаний для:

- лікування помірного та важкого активного ревматоїдного артриту (РА) у дорослих пацієнтів, коли відповідь на антиревматичні препарати, що модифікують захворювання (DMARD), включаючи MTX, є недостатньою. Cimzia може застосовуватися як монотерапія у разі непереносимості МТХ або коли продовження лікування МТХ недоцільне.

- лікування важкої, активної та прогресуючої РА у дорослих, які ще не лікувались МТХ або іншими DMARD.

Показано, що Cimzia зменшує швидкість прогресування пошкодження суглобів, виміряне рентгенологічно, та покращує фізичну функцію, якщо застосовувати його в комбінації з MTX.

Cimzia призначений для лікування дорослих пацієнтів з важким активним аксіальним спондилартритом, що складається з:

Хвороба Бехтерева (АН)

Дорослі пацієнти з важким активним анкілозуючим спондилітом, які не реагують адекватно або не переносять нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ).

Осьовий спондилоартроз без рентгенологічних даних про АС

Дорослі пацієнти з важким активним аксіальним спондилартритом без рентгенологічних доказів АС, але з об’єктивними ознаками запалення через підвищений С-реактивний білок (СРБ) та/або магнітно-резонансну томографію (МРТ), які не реагували належним чином на НПЗЗ або не реагували терпіти їх.

Cimzia у комбінації з MTX призначений для лікування активного псоріатичного артриту у дорослих, коли реакція на DMARD недостатня.

Cimzia може застосовуватися як монотерапія у разі непереносимості метотрексату або коли продовження лікування метотрексатом не є доцільним.

Детально про терапевтичні ефекти див. Розділ 5.1.

4.2 Дозування та спосіб введення

Лікування повинен розпочинати лікар - фахівець, який має досвід діагностики та лікування захворювань, при яких показана Cimzia, який буде контролювати курс лікування. Пацієнти повинні отримати спеціальну попереджувальну картку.

Рекомендована початкова доза препарату Cimzia для дорослих пацієнтів становить 400 мг (у вигляді двох підшкірних ін’єкцій по 200 мг) на 0, 2 та 4 тижні. За необхідності метотрексат слід продовжувати при ревматоїдному артриті та псоріатичному артриті під час лікування Cimzia.

Підтримуюча доза Ревматоїдний артрит

Після початкової дози рекомендована підтримуюча доза Cimzia для дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом становить 200 мг кожні 2 тижні. Після підтвердження клінічної відповіді може бути розглянута альтернативна підтримуюча доза 400 мг кожні 4 тижні. Якщо це доцільно, МТХ слід продовжувати під час лікування Cimzia.

Після початкової дози рекомендована підтримуюча доза Cimzia для дорослих пацієнтів з осьовим спондилоартритом становить 200 мг кожні 2 тижні або 400 мг кожні 4 тижні.

Після початкової дози рекомендована підтримуюча доза Cimzia для дорослих пацієнтів з псоріатичним артритом становить 200 мг кожні 2 тижні. Після підтвердження клінічної відповіді може бути розглянута альтернативна підтримуюча доза 400 мг кожні 4 тижні. Якщо це доцільно, МТХ слід продовжувати під час лікування Cimzia.

Щодо зазначених вище показань, наявні дані вказують на те, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Продовження лікування слід ретельно переоцінити у пацієнтів, яким не було доведено користі від лікування протягом перших 12 тижнів лікування.

Пацієнтам, які пропустили дозу, слід порадити вводити іншу дозу Cimzia, як тільки вони пам'ятають, а потім продовжувати вводити наступні дози відповідно до початкових інструкцій.

Спеціальні групи пацієнтів

Педіатричне населення (вік 4 місяці)

У пацієнтів групи Cimzia + MTX спостерігалося більш значне зниження порівняно з вихідним рівнем DAS 28 (ШОЕ) порівняно з групою плацебо + MTX, що спостерігалося вже на 2-му тижні та тривало до 52-го тижня (р 4 місяці) як фактори та вихідне значення значення як коваріація.

Реакція фізичної функції та наслідки для здоров’я

З 1 тижня до кінця досліджень у пацієнтів, які отримували Cimzia при RA-I та RA-II, спостерігалося значне покращення фізичної функції, оцінене за допомогою опитувальника з оцінки стану здоров’я (HAQ-DI) та втома (HAQ-DI) порівняно з виснаження плацебо), повідомляється за шкалою оцінки втоми (FAS). В обох клінічних випробуваннях пацієнти, які отримували Cimzia, повідомили про суттєво більші покращення у Зведеннях фізичних та психічних компонентів SF-36 та в балах усіх доменів. Поліпшення фізичної функції та HRQoL зберігалися протягом 2 років у незрячому розширеному дослідженні RA-I. Пацієнти, які отримували лікування Cimzia, повідомили про статистично значущі покращення в опитуванні продуктивності праці порівняно з плацебо.

У дослідженні C-EARLY пацієнти, які отримували Cimzia + MTX, повідомили про значне поліпшення болю на 52-му тижні порівняно з плацебо + MTX, як оцінювали пацієнти при оцінці болю при артриті (PAAP) - 48,5 проти - 44, 0 (середнє значення найменших квадратів ) (стор. 6).

Реакція фізичної функції та наслідки для здоров’я

У клінічному випробуванні PsA001 пацієнти, які отримували Cimzia, повідомили про значні покращення опитувальника для оцінки стану здоров’я (HAQ-DI), оцінені PAAP артритні болі та втома (виснаження), про що свідчить шкала оцінки втоми (FAS). - Шкала оцінки втоми) порівняно з плацебо. Пацієнти, які отримували Cimzia, повідомили про суттєве покращення якості життя, пов’язаної зі здоров’ям, вимірювану якістю псоріатичного артриту (PsAQoL) та фізичними та психічними компонентами SF-36 та продуктивністю псоріатичного артриту на роботі та вдома, про які повідомляється в опитуванні продуктивності праці. порівняно з плацебо. Ці вдосконалення тривали до 48 тижня.

Загальна частка пацієнтів з виявленими антитілами до Cimzia принаймні один раз становила 9,6% у плацебо-контрольованих дослідженнях РА. Нейтралізуючі антитіла in vitro виявлено приблизно у третини пацієнтів із позитивними антитілами. Пацієнти, які одночасно отримували імунодепресанти (МТХ), виробляли менше антитіл, ніж пацієнти, які спочатку не приймали імунодепресантів. Вироблення антитіл було пов'язано з нижчими концентраціями в плазмі крові та у деяких пацієнтів з нижчою ефективністю.

У 2 довготривалих (до 5 років впливу) відкритих дослідженнях загальна частка пацієнтів з виявленими антитілами до Cimzia принаймні один раз становила 13% (8,4% від загальної кількості пацієнтів мали транзиторну продукцію антитіл і ще 4,7% пацієнтів мали стійке вироблення антитіл).). Загальний відсоток пацієнтів, які позитивно впливали на вироблення антитіл та мали постійно знижені концентрації у плазмі крові, оцінювався у 9,1%. Як і в плацебо-контрольованих дослідженнях, вироблення антитіл у деяких пацієнтів асоціювалося з меншою ефективністю.

Фармакодинамічна модель на основі даних III. на етапі клінічного дослідження приблизно у 15% пацієнтів виробляються антитіла протягом 6 місяців у рекомендованій дозі (200 мг кожні 2 тижні після початкової дози) без супутнього лікування МТХ. Ця кількість зменшується із збільшенням доз супутнього лікування МТХ. Ці дані достатньо узгоджуються із спостережуваними даними.

Загальний відсоток пацієнтів з антитілами до Cimzia, виявлених принаймні один раз до 24 тижня, становив 4,4% у плацебо-контрольованому дослідженні фази III у пацієнтів з аксіальним спондилартритом. Вироблення антитіл було пов'язано зі зниженням концентрації лікарських засобів у плазмі крові.

Загальний відсоток пацієнтів з антитілами до Cimzia, виявлених принаймні один раз до 24 тижня, становив 11,7% у плацебо-контрольованому дослідженні фази III у пацієнтів з псоріатичним артритом. Вироблення антитіл було пов'язано зі зниженням концентрації лікарських засобів у плазмі крові.

Дані представляють частку пацієнтів, у яких тести ІФА на наявність антитіл до Cimzia і значною мірою залежать від чутливості та специфічності цього тесту.

Крім того, на появу антитіл під час оцінки може впливати низка факторів, включаючи обробку зразків, терміни відбору проб, одночасне введення ліків та основне захворювання. З цих причин недоречно порівнювати наявність антитіл до Cimzia з наявністю антитіл до інших антагоністів TNF.

5.2 Фармакокінетичні властивості

Плазмові концентрації пероголу цертолізумабу були добре пропорційними дозі. Фармакокінетика, що спостерігається у пацієнтів з ревматоїдним артритом, узгоджується з фармакокінетикою, що спостерігається у здорових пацієнтів.

Після підшкірного введення максимальні концентрації цертолізумабу пеголу у плазмі крові досягались між 54 та 171 годиною після ін’єкції. Біодоступність (F) цертолізумабу пеголу після підшкірного введення порівняно з внутрішньовенним введенням становить приблизно 80% (від 76% до 88%).

У фармакокінетичному аналізі популяції хворих на ревматоїдний артрит очевидний об'єм розподілу (V/F) становив 8,01 л.

Біотрансформація та елімінація

ПЕГилирование, ковалентне приєднання полімерів ПЕГ до пептидів, затримує елімінацію цих речовин із кровотоку за кількома механізмами, включаючи знижений нирковий кліренс, зменшений протеоліз та знижену імуногенність. Сертолізумаб-пегол, отже, є фрагментом Fab 'кон'югованого з ПЕГ антитілом для продовження термінального періоду напіввиведення елімінації Fab' із плазми до значення, порівнянного з повною молекулою антитіла. Період напіввиведення термінальної фази елімінації (t1/2) становив приблизно 14 днів для всіх досліджених доз.

Кліренс після підшкірного введення оцінювався у 21,0 мл/год у фармакокінетичному аналізі популяції з ревматоїдним артритом, з мінливою індивідуальною мінливістю 30,8% (CV) та внутрішньо індивідуальною мінливістю 22,0%. Наявність антитіл до цертолізумабу пеголу призвело до приблизно 3-кратного збільшення кліренсу. У порівнянні з людиною з вагою 70 кг, кліренс на 29% нижчий у окремих пацієнтів із РА вагою 40 кг та на 38% вище у пацієнтів із вагою 120 кг.

Фрагмент Fab складається з білкових компонентів і, як вважають, розкладається до пептидів та амінокислот шляхом протеолізу. Декон'югований компонент ПЕГ швидко виводиться з плазми і виводиться нирками до невідомої міри.

Порушення функції нирок

Спеціальних клінічних досліджень для оцінки впливу ниркової недостатності на фармакокінетику цертолізумабу пеголу або його фракції ПЕГ не проводилось. Фармакокінетичний аналіз популяції пацієнтів з легким порушенням функції нирок не показав ефекту кліренсу креатиніну. Недостатньо інформації, щоб рекомендувати дозу при помірному та тяжкому порушенні функції нирок. Вважається, що фармакокінетика ПЕГ-фракції цертолізумабу пеголу залежить від функції нирок, але не була оцінена у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Порушення функції печінки

Спеціальних клінічних досліджень для оцінки впливу печінкової недостатності на фармакокінетику цертолізумабу пегол не проводилось.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Спеціальних клінічних досліджень у пацієнтів похилого віку не проводилось. Однак під час фармакокінетичного аналізу популяції хворих на ревматоїдний артрит не спостерігалося ніякого впливу віку, 78 пацієнтів (13,2% населення) були віком 65 років і старше, а пацієнт похилого віку мав 83 роки.

Стать не впливала на фармакокінетику цертолізумабу пегол. Оскільки кліренс зменшується із зменшенням маси тіла, жінки, як правило, можуть досягти дещо вищої системної експозиції цертолізумабу пегол.

На основі даних ІІ. та III. На фазі клінічного дослідження визначали залежність експозиції та реакції населення між середньою концентрацією цертолізумабу пеголу у плазмі крові протягом інтервалу дозування (Cavg) та ефективністю (визначення відповіді ACR 20). Характеристика Cavg, на яку припадає половина максимальної ймовірності відповіді ACR 20 (EC50), становила 17/г/мл (95% ДІ: 10-23 мкг/мл).

5.3 Доклінічні дані про безпеку

Основні доклінічні дослідження безпеки проводили у мавп Cynomolgus. У щурів та мавп у дозах, вищих, ніж у людей, виявлено, що клітинна вакуоляція гістопатологічно присутня переважно в макрофагах кількох органів (лімфатичні вузли, місця ін’єкцій, селезінка, надниркові залози, шийка матки, шийка матки, судинне сплетення та судинні епітеліальні клітини). ). Цілком ймовірно, що ця знахідка була пов’язана з клітинним поглинанням компонента ПЕГ. Функціональні дослідження in vitro вакуолізованих макрофагів людини показали, що всі досліджені функції зберігаються. Дослідження на щурах показали, що> 90% введеного ПЕГ було еліміновано протягом 3 місяців після прийому одноразової дози, причому головним шляхом виведення було виділення з сечею.

Certolizumab pegol не перехресно реагує з TNF гризунів. Отже, дослідження репродуктивної токсикології проводили з гомологічною групою, що розпізнає ФНП щурів. Актуальність цих даних у оцінці ризику для людей може бути обмеженою. Жодних негативних наслідків для здоров'я матері та фертильності жінок, ембріо-фетальних, пери- та постнатальних репродуктивних показників не спостерігалося у щурів, яким давали фрагмент PEGylated Fab 'проти щурів TNFα (cTN3 PF) після стійкого придушення TNFα. У самців щурів спостерігали зниження рухливості сперми та тенденцію до зменшення кількості сперми.

Дослідження розподілу показали, що перенесення cTN3 PF через плаценту та грудне молоко в кровообіг плода та новонароджених є незначним. Дані моделі перенесення плаценти людини in vitro із замкнутим циклом свідчать про низький або незначний перехід у відділ плода (див. Розділ 4.6).

У доклінічних дослідженнях не було виявлено мутагенних або кластогенних ефектів. Дослідження канцерогенності з цертолізумабом пегол не проводились.