Рекомендувати документи
Групування сполук на основі стерану a, стеринів b, жовчних кислот c, серцевих глікозидів d, кортикоїдів e, статевих гормонів
1, естрогени 2, андрогени 3, гестагени 4, антиестрогени 5, антиандрогени 6, антипрогестагени 7, гормональні контрацептиви
5α- і β-естран (атоми 18 С)
5α- і β-андростан (19 атомів С)
5α- і β-прегнан (атоми 21 С)
Біосинтез статевих гормонів розщеплення бічного ланцюга холестерину
3β-HSD 21-гідроксилаза 11 β-гідроксилаза
Естрогени - сполуки, ефекти яких включають ефекти естрадіолу: - розвиток вторинної жіночої сексуальності - настання статевого дозрівання - регулювання жіночого менструального циклу Природні естрогени R1
-естрон естрадіол естріол
виробляються в фолікулах яєчників
Кінські естрогени СН3
Нестероїдні естрогени OH
O 18 CH3 12 17 H
Кільця 19-норстероїдів Estron B/C та C/D є зчепленими центрами асиметрії: 8R, 9S, 13S, 14S
OH 18 CH3 12 17 H
Естріол: два ОН-транс-орієнтовані ОН на D-кільці (17 β-OH, 16 α-OH)
(a.) етинілестрадіол (вільна форма фенолу) (b) етинілестрадіол у 0,2 М гідроксиді натрію (форма феноляту) (c.) местранол (d.) естрадіолу дипропіонат
Властивості: Кислотно-основна хімія: фенольна ОН Ліпофільність:
слабка кислота (logK = 10-11)
найбільш ліпофільним є естрадіол (4,01)
Адоксиляція Перетворення ефіру естріолу (2,45): значне збільшення ліпофільності Реакційна здатність: куб.см H2SO4, куб.H3PO4
2. Реакція карбонільної групи: конденсується з 2,4-динітрофенілгідразином.
3. Реакція Циммермана (17-кетостероїди)
4. Реакція 17-кетостероїду з діетилоксалатом
Умова дії: зв'язування естрогенів з рецептором естрогену -α: жіночий репродуктивний орган, молочна залоза, гіпоталамус -β: кістки, простата, яєчник
ER α Молекулярний каркас: 2 функціональні групи - на певній відстані одна від одної - в одній площині - здатні утворювати H-міст
естрадіол Роль води в зв'язуванні з рецепторами
Кільце: заміна С1 - це гідроксилювання С6, С7, С11
Видалення групи C3, C17 OH Окислення та епімеризація C17 OH
Кільце В ненасичене
Захист групи C3, C17 OH утворенням складних ефірів
Споживання заступника С17 (група етинілу)
OP, IR, CEC хімія
файл. обертання, ВЕРХ
У лужному середовищі УФ (238 нм)
файл. обертання, ВЕРХ
файл. обертання, ВЕРХ
файл. обертання, ВЕРХ
OP, IR, CEC хімія
файл. обертання, УФ, ТШХ
Розчиняють у ТГФ + 5 мл AgNO3. NaOH титрується з потенціометричною індикацією кінцевої точки. *
кон'юговані естрогени діетилстильбоестрол
УФ, ІЧ, хімія ТШХ
АНТИЕСТРОГЕНИ - у великого відсотка пухлин молочної залози збільшується експресія рецепторів естрогену - у цьому випадку вплив естрогенів на поділ клітин відчувається на початку 1970-х: розпочато дослідження. Мета: антагонізувати дію природних естрогенів на проліферацію клітин у гормонозалежних пухлинних клітинах На основі механізму дії: - інгібітори ферменту ароматази Тип I: аналоги андростендіону СН3
II. тип: нестероїдні похідні кільця імідазолу або триазолу. NH2
- антагоністи естрогену - це похідні трифенілетену, структурно споріднені зі Стилбеном.
Кломіфен I покоління (суміш геометричних ізомерів)
CH2 CH3 O CH2 CH2 N CH2 CH3
CH2 CH3 O CH2 CH2 N CH2 CH3 Cl C C
CH3 O CH2 CH2 N CH3
CH3 O CH2 CH2 N CH3
тканиноспецифічний агоніст/антагоніст естрогену (селективний модулятор рецепторів естрогену - SERM) CH3 O CH2 CH2 N CH3
CH3 O CH2 CH2 N CH3
пригнічує проліферацію естрогензалежних пухлин молочної залози
постменопаузальна щільність кісткової тканини консервуючий ефект естрогену
-інгібітори ароматази: -постменопаузальний естроген-заміщення естроген-рецепто-позитивний рак молочної залози мета: -характер естрогенної профілактики пухлин молочної залози зменшення симптомів менопаузи -профілактика остеопорозу -антомогенез, що використовується для профілактики та лікування остеопорозу (ралоксифем) естрогенний ефект Побічний ефект: -збільшується кількість пухлин ендометрія та молочної залози (естрогензалежні) -тромбоемболічні ускладнення -депстон -гіпертонія
АНДРОГЕНИ -забезпечує вторинну чоловічу стать (маскулінізуючий ефект) -анаболічний ефект
андрогенні гормони: -андростерон (виділений у 1931 р., доказ будови 1934 р.) -тестостерон (виділений у 1935 р.) місце синтезу в організмі: -гонади чоловічої статі (яєчка)-внутрішня зона кори надниркових залоз тестостерон
дигідротестостерон (в 10 разів сильніший) в простаті за допомогою 5-α-редуктази
Мета: розділити анаболічні та андрогенні ефекти СН3
метилтестостерон 11β-гідрокси 9α-похідне фтору анаболічний та андрогенний ефект
Заміна 9-фтору підсилює анаболічний ефект.
Анаболічний та андрогенний ефект поділу OH CH3 CH3 H
Модифікація A-кільця OH CH3 CH3 H
Кільця B/C та C/D є зчепленими центрами асиметрії: 8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S
A/B зв'язаний 5S
Спектроскопія Δ4-3-кетостероїд 18
Мономерна гідроксильна група O-H валентна вібрація 3529 см-1 Асоційована гідроксильна група O-H валентна вібрація 3381 см-1 Стеран-магістраль альфа C-H валентна вібрація 3250-2750 см-1 C = C кон'югована карбонільна C-O валентна вібрація 1657 см-1 C = C валентна вібрація 1612
Механізм дії рецепторів андрогену (AR-A та AR-B) пов'язує -Андроген-рецептори також регулюють експресію пов'язаних з ДНК факторів транскрипції-Специфічні гени
Структурно-ефектні взаємозв'язки 5 структура α-андростану
Наявність груп С3 та С17 ОН не вимагає 5 β-андростанової структури (кільце A/B цис-пов'язане) неефективна етерифікація групи C17 β-ОН
збільшує ліпофільність з пролонгованим ефектом (повільний гідроліз)
3-кето або 3 α-OH
17-кето або 3 α-OH
усне застосування
Збільшення ненасиченості кільця A-кільця
Конденсація з гетероциклом при С2, С3
файл. обертання, ТШХ, ВЕРХ
OP-ефір, IR, TLC, після гідролізу OP
файл. обертання, самокислота (гептилова кислота): 0,01 М титрату NaOH (макс. 0,6 мл втрати ваги) ТШХ, ВЕРХ
файл. обертання, ВЕРХ
файл. обертання, ВЕРХ
файл. обертання, ТШХ, ВЕРХ
файл. обертання, ТШХ, ВЕРХ
неводна основа
АНТИДРОГЕНИ Пригнічують дію та зв’язування рецепторів тестостерону та дигідротестостерону Непептидні антиандрогени: -тестостерон-дигідротестостерон інгібітори перетворення: інгібітори ферменту стероїду 5 α-редуктази медрогестерон фінастерид дутастерид H3
-стероїдні антиандрогени, які конкурентно інгібують зв'язування гормональних рецепторів ципротрон ацетату
зв’язується з високою спорідненістю до андрогенних рецепторів, а також пригнічує вироблення гонадотропних гормонів через негативні відгуки
нестероїдні антиандрогени CH3 H3C C HN
X: H флутамід X: OH 2-гідроксифлутамід
Похідні пептиду (агоніст GnRH) Лютеїнізуючий гормон і агоністи, що стимулюють вивільнення гормону інтерстиціальних клітин
секреція бузереліну ацетату LH, FSH, ICSH
Андрогени - добавки до андрогену - розлад сперматогенезу - еунохоїдизм - найнижча гіпертрофія передміхурової залози - безпліддя - імпотенція - карцинома ссавців (антиестрогенний ефект) - анаболічні засоби: - стимулювання збільшення ваги - робота - остеопороз з андрогенною недостатністю. ФОРМА ІНЕКЦІЇ, ЗАБОРОНЕНІ ЕСТЕРАМИ В СПОРТІ .
Антиандрогени Нестероїдні антиандрогени пригнічують зв'язування рецепторів дигідротестостерону в простаті, але самі по собі не мають андрогенного ефекту Метастатичні пухлини передміхурової залози
Аналог GnRH при розвиненій гормонозалежній карциномі простати
проліферує проліферативний ендометрій
HH - ендогенний гормон: прогестерон O - виробляється в жовтому тілі у 2-й половині менструального циклу - викликає секреторну фазу на ендометрії, дозволяючи запліднення заплідненої яйцеклітини - гальмує овуляцію після запліднення - підтримує вагітність - виробляє тіло жовтий у 1 триместрі вагітності, що виробляється плацентою
Його виділили в 1934 році - було важко - чутливим до лугів та окислювачів. Він кристалізується з петролейного ефіру (121 ° С) та спирту (128 ° С) у поліморфній формі з різною температурою плавлення. Пероральне введення прогестерону ускладнено через погану біодоступність. Перший: похідне α-етинілу тестостерону 17. дослідження оральних синтетичних прогестинів -похідних тестостерону -похідних прогестерону
Синтетичні гестагени СН3
Новий результат у 1944 році: Наявність С19-метильної групи не потрібна для прогестагенного ефекту похідного 19-нортестостерону. (для перорального застосування) CH3
O OCCH3 CH3 C CH H
13-етилгонанові похідні H
левоноргестрел + 13 α-етил-енантіомерних пар: норгестрел O OCCH3 C CH H2C H
гестоден Назва прогестерон 17α-гідроксипрогестерон ацетоксипрогестерон 17-гідроксипрогестерон капроат
медроксипрогестерон ацетат 16α, 17-дигідроксипрогестерон ацетофенід мегестрол ацетат хлормадінон ацетат
19-норпрогестерон та його похідні H3C
- Він був синтезований у 1953 р. - у кілька разів перевищував його гестагенну активність
O OCCH3 -гестаген + антиестроген
дидрогестерон цис-В \ С кільцевий зв'язок
естроген андрогенний кортикоїд
побічний ефект - це не просто гестагенний ефект
-похідне дикето прегнану
-Кільця B \ C, C \ D з'єднані між собою - 8S, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S
Спектроскопія 1700 см-1 некон'югованої карбонільної валентної вібрації
1665 см-1 кон'югована карбонільна валентна вібрація
C = C валентна вібрація кон'югованого енону 1610 см-1
Механізм дії Зв'язування молекули з неактивними мономерними рецепторами в плазмі є передумовою розвитку ефекту прогестерону.
-фактор транскрипції, регульований лігандом ядерних рецепторів стероїдів - два ізомери: PR-A та PR-B-зв’язаний ліганд мають такий же ефект, як естроген
-Заміна кетону С3 на метиленову групу зменшує спорідненість до рецептора -19-нортестостерон-17 похідне α-етинілу, перорально ефективний неспецифічний прогестагенний ефект, що супроводжується андрогенним ефектом -18,19-нортестостерон-13-етилгестагенний ефект, андрогенний ефект
Оральні антиконципієнти 3-го покоління
-Пролонгована дія заміщення 17α-гідроксипрогестерону та складних ефірів -17α-гідроксипрогестерону C6
заміщення зменшує метаболічне гідроксилювання C6 -17α-гідроксипрогестерону C6 = C7
файл. обертання, ВЕРХ
Розчинений у ТГФ + AgNO3. NaOH титрується з потенціометричним сигналом кінцевої точки.
файл. обертання, ВЕРХ
Розчинений у ТГФ + AgNO3. NaOH титрується з потенціометричним сигналом кінцевої точки.
ІЧ-обертання (+ 0,05 ° - ̶ 0,05 °)
Розчинений у ТГФ + AgNO3. NaOH титрується з потенціометричним сигналом кінцевої точки.
ІЧ-файл. обертовість
файл. обертання, ВЕРХ
файл. обертовість ІК
файл. обертання ВЕРХ 21 домішка
Розчинений у ТГФ + AgNO3. NaOH титрується з потенціометричним сигналом кінцевої точки.
файл. обертання, ВЕРХ
файл. обертання, ВЕРХ
файл. обертання, ВЕРХ
АНТИПРОГЕСТОГЕН Перша сполука: H3C
міфепристон OH CH3 C C CH3 H
-виявлено під час досліджень антиглюкокортикоїдів - перевірено на активність антагоністів прогестерону
CH2 CH2 CH2 OH OH
- Він має слабший антиглюкокортикоїдний ефект
-D4,9-3-кето 19-нортестостеронові похідні мають β-позицію, ліпофільний р- (диметиламіно) феніл з великим заповненням простору, приєднаний до -C11 - міцно зв’язаний з рецепторами прогестерону, але їх зв’язування не викликає клітинних ефектів, характерних для прогестерону
-в регуляції гіпер- та дисменореї-безпліддя -оральна контрацепція -на ранньому терміні вагітності -дисфункціональна маткова кровотеча -інгібування овуляції -ендометріоз -при лікуванні гінекологічних пухлин
естроген-подібний прогестаген-подібний слабкий андроген-подібний. -карциноми молочної залози та ендометрія (норетистерон, медроксипрогестерон ацетат)
РОТАЛЬНИЙ АНТИКОНЦИПЛ - перші повідомлення в середині 1950-х років - перший угорський препарат (Інфекундин) був розроблений в 1967 році - майже 100-відсоткова ефективність - комбіновані препарати (естроген + прогестаген) -естрогенний компонент: етинілестрадіол-гестагенний компонент: перше з кількох поколінь покоління: норетистерон, норетиндрон, норетинодрел друге покоління: етинодіол діацетат, норгестрел, левоноргестрел третього покоління: дезогестрел, етоногестрел, гестоден норгестим гестагени третього покоління, незважаючи на те, що при введенні в організм (профонарместрел швидко левоноргестрел) -c послідовні двофазні та трифазні препарати, в яких співвідношення гестагенного компонента: збільшується з 12 дня циклу (двофазні препарати) поступово зростає у три фази циклу (трифазні препарати). - екстрена контрацепція: лише три основні компоненти ефекту протиплідності гестагену: а.) гальмування овуляції: модифікація природного гормонального регулювання жіночого менструального циклу, впливаючи на гіпоталамус і гіпофіз, гальмуючи овуляцію через негативне харчування; зворотний механізм та інгібування секреції ФСГ б.) впливає гестагенний компонент в шийці матки в.) вплив на ендометрій