Рекомендувати документи

методами

Сучасне лікування злоякісних підтримуючих пухлин тканин Доктор Зсузанна Папай МЗ - Центр здоров’я

Рідкісні пухлини: 1-1,5% Саркома: 2-6/100000/рік Пухлина молочної залози: 60/100000/рік

Сукупна захворюваність Саркомаком в Європі - це кількість пацієнтів

М'які тканини Всього sc. Теоретик

900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

237 150 До- березень квітень травень червень липень серпень вересень жовтень листопад січень лютий березень квітень травень червень липень серпень верес

5,7 млн. Населення

• НОВІ цільові терапевтичні варіанти

Епідеміологічні дані становлять 1-1,5% усіх злоякісних пухлин

Розташування довгої трубчастої кістки

Хондроск. 1-2/один. 1: 1 протягом 40 років

Юінгсц. 3-4/кожен. 1: 1 15-30 років

тазова трубчаста кісткова діафія.

Симптоми • біль • відчутний опір • еритема • патологічний перелом 1% • лихоманка, втрата ваги

Метастазування • пряме поширення (перикапсулярне, пряме суглобове) • найчастіше гематогенний розкид (легені) • пропуск метастазів поганий прогноз • регіонарні лімфатичні вузли

Звичайна остеосаркома в дистальному метаепіфізі стегнової кістки (двонаправлений підсумований рентген)

Успіхи в лікуванні остеосаркоми, що не отримувала лікування, призводить до 100% смерті протягом 1 року. типи лікування п’ятирічне виживання  1970-ті роки лише хірургічне 10-20% до кінця 1970-х хірургічне + ад'ювантний хемот. 40-70% ad 1980-х рр. Неоадж. хемот. + хірургічний + прил. хемот. 65-75% mult 1990-х рр. Багатоцентрові робочі групи (Розен, COSS), гармонізовані протоколи, реконструкція хірургічних процедур, 75-85% діагностика, розробка методів візуалізації, метастазектомія

На сьогодні прийнятим планом лікування є біопсія

neoadj. хемот. хірургічне втручання (утримання/ампутація кінцівки) метастазектомія прилад. хемот.

EURAMOS 1 EOI, COSS, SSG, SFOP, COG

Стандартний прийом. хемот.

залежність від реакції рандомізації

хірургія 11 тиждень A. Dox + Cis + HDMtx B. A. + Etop + Ifos + імунт.

Стандартний тест B

Euro-B.O.S.S. (Європейська кістка старше 40 років. Саркома) багатоцентрове проспективне дослідження Цисплатин, Доксорубіцин, Іфосфамід

Хірургічна техніка? ампутація

13-річна дівчинка, спостереження за остеосаркомою 20 років, 1 повторна операція через ослаблення 13 років потому Розширена контрактура, відмінна якість життя

Хондросаркома • 2-а за частотою первинна пухлина кісток • Поява у зрілому віці. • Хірургічне лікування + опромінення • Диференційований або мезенхімальний хондроск + хемот.

висока злоякісність Малі круглоклітинні PAS +, CD99 +, транслокація хромосом (t22) • Нейроектодермальна? • Походження мезенхімальних стовбурових клітин?

Лікування саркоми Юінга EURO-E.W.I.N.G.

(Європейська робоча ініціатива національних груп щодо пухлин Юінга)

індукційний хемот. (Вінкристин/іфосфамід, доксорубіцин, етопозид)

хірургічна рандомізація добре реагує/радіотерапія невеликих пухлин + VAI v. VAC

погано реагує/радіотерапія великих пухлин + VAI v. Бу-Мел

(Вінкристин, Актиноміцин D, Іфосфамід) (Вінкристин, Циклофосфамід, Актиноміцин D)

легеневі/плевральні метастази: VAI + опромінення легенів v. Відділення стовбурових клітин Бу-Мел/трансплантація кісткового мозку

Retroperitonealis Ewing sc.

Неоад'юванти після хіміотерапії

Саркома м’яких тканин Епідеміологія • 1,0% злоякісних утворень • чоловіки: жінки = 1: 1

Гістологічний відділ • Рабдоміоск. 20 - 25% • Злоякісна фіброзна гістіоцитома 15 - 20%

Розташування заочеревини тулуба верхньої кінцівки нижньої кінцівки голови, шиї

20 - 25% 15 - 17% 13 - 16% 43 - 47% 7-8%

• відсутність типових клінічних симптомів • локальний симптом рецидиву, • метастазування 60-80% безсимптомних прямих • сайт-залежний гематоген (легені, компресійний біль печінки, кісток) • набряк кінцівок • резистентність до лімфогену в ураженій області

Анамнез Фізичний огляд Візуалізація: рентгенографія органів грудної клітини КТ кісткової тканини УЗД черевної порожнини МРТ ангіографія Лабораторні дослідження Аспіраційна цитологія/біопсія

Розклад сцен і стадіон виживання

G2-4 T1-2N0-1M1 25%

Фактори, що визначають прогноз  ступінь диференціювання пухлини (некроз, мітотична активність, клітинність, судинна інвазія, плейоморфізм) size розмір пухлини location розташування пухлини (поверхнева або глибока)  стадія line лінія резекції  цитогенетика

ФАРМАЦЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ при лікуванні саркоми м’яких тканин Монотерапія

Доксорубіцин Іфосфамід Дакарбазин

Вепесид цис-платина нітрозосечовина доцетаксол топотекан ралтитрексид гемцитабін PR: часткова ремісія

Частота відповіді (%) Комбінації препаратів Частота відповіді (%) PR + CR PR + CR 25-30% 28-30% 15-17% 13-15% 23-25% 3-5% 16-17% 11-14% 8-10% 10-15% CR: повна ремісія

ADM + Іфосфамід + GMCSF 40% EORTC VIP

EORTC: Європейська організація з набуття та лікування раку, ECOG: Східна кооперативна онкологічна група, SWOG: Південно-Західна онкологічна група, MLM: Угорська робоча група з м’яких частин

Алгоритм лікування Локалізована хвороба Хірургія ± променева терапія

Нові цілеспрямовані варіанти лікування

Нові знання про молекулярну біологію  нові прогностичні фактори: -

p53, Rb, ras, myc, MDM2, CDK4

Генетичне тестування (цитогенетичні відхилення): - - - - - -

t (X; 18) (p11; q11) - SSX1 & 2, SYT: синовіосаркоми t (12; 22) (q13; q12) - ATF1, EWS: прозора клітина. t (12; 16) (q13; p11) - CHOP, TLS: myxoidliposc. t (2; 13) (q37; q14) - PAX3, FKHR: рабдоміоск. t (11; 22) (q24; q12) - FLI-1, EWS: Інше сімейство Юінгів (ліпоми, шванноми, хондроск.)

«Саркома вже не є однією хворобою» Ян Джадсон Лікування саркоми зараз адаптоване до підтипів гістологічних та молекулярних захворювань. Ян Джадсон

"Ви не лікуєте всі карциноми однаково, правда?" Боб Бенджамін

Сигнальні шляхи, що беруть участь у проліферації та прогресуванні пухлини HER mAb Цетуксимаб Панітумумаб Трастузумаб Пертузумаб

EGF HGF HGF mAb Рилотумумаб VEGF

Анти-VEGF бевацизумаб VEGF-пастка

IGF-1/Інсулін IGF-1 mAb Ганітумаб UNC-A12 IGF-1R/IR

Ras Src Anti-HER Лапатиніб

Анти-VEGFR ваталаніб мотесаніб пазопаніб цедіраніб

Анти-Рас Тіпіфарніб Лонафарніб Анти-Раф Сорафеніб XL281

Raf Anti-Src XL999 AZD0530

Анти-HDAC депсипептид вориностат

mTOR raptor 4EBP

Прогресія клітинного циклу Hif-1α Проліферація Диференціація Проліферація Білок Інвазія Переклад Виживання

Адаптовано з Siena S, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1-17.

Цільове лікування при саркомі Сигналізатори, що діють на молекулярні мішені злоякісного утворення

інгібітори mTOR Інгібітор VEGFR (Пазопаніб) Інгібітор трабектедіну Ароматази Інгібітор RANKL (Деносумаб) Інгібітор EGFR (Гефітиніб/ерлотиніб) Інгібітор тирозинкінази (Іматиніб/Сутент)

Ефекти інгібування mTOR  Пригнічує ріст і проліферацію клітин • •

як пухлинні клітини, так і перицитні та ендотеліальні клітини

 Пригнічує ангіогенез •

Безпосередньо: пригнічуючи проліферацію перицитів та ендотеліальних клітин

Побічно: пригнічуючи вироблення ангіогенних факторів росту (VEGF, PDGF, FGF)

 Зменшує клітинний метаболізм в клітинах пухлини

mTOR = ціль рапаміцину/ціль рапаміцину ссавців

Взаємозв'язок між ПФС та лікуванням саркоми на основі дослідження EORTC Виживання без прогресування (PFS) AP23573

EORTC activ з'єднання

Неактивна сполука EORTC

Glabbeke, M et al. Eur J Рак 2006; 38: 543

Ремісія після лікування AP23573

Через 7 місяців після лікування

Метастази в легенях у 47-річної пацієнтки із злоякісним фіброзом гістіоцитомою

День 1 після лікування AP23573 (до лікування)

22-річна пацієнтка жіночої статі з остеосаркомою легенів та нирок. метастазування

Роль ангіогенезу у зростанні пухлини та утворенні метастазів P rem чужорідний стан

M alignus tum or

(Відсутність судинної системи) (починається ангіогенез)

Тум або зростання

«Сплячий» м мікромастаз

“Воскрешаючі” m метастази

(Метастазування у віддалені органи)

Стадія росту пухлини ai: роль ангіогенезу

Пригнічення ангіогенезу є однією з важливих цілей при лікуванні пухлин

Фаза II. розслідування

GW786034 (Пазопаніб), 1 х 800 мг/добу до прогресування p.os/значний побічний ефект Чотири гістологічні підтипи - ліпосаркома - синовіальна саркома - лейоміосаркома - інший гістологічний підтип саркоми м'яких тканин 1 цикл лікування 28 днів

• Пазопаніб (GW786034) (TKI) ціль: - рецептор VEGF 1-3 - c-комплект - PDGFR α та β

Лікування ангіогенезу нормалізує судинну пухлину Ангіогенезне лікування

Знижує високий тиск рідини та судинну щільність всередині пухлини Збільшує кількість лікарського засобу, що надходить

РЕЗУЛЬТАТИ За даними Лейоміосаркоми PR RECIST

3 місяці лікування пазопанібом

До лікування (08.08.2006)

Пазопаніб через 6 місяців (26-02-2007)

Висновки дослідження пазопанібу • Доведено, що пазопаніб ефективний при лейоміо, синовіо та інших підтипах саркоми. • Неефективна ліпосаркома.

Ліпосаркома Різні генотипи, різний перебіг захворювання, лікування? Різні транслокації, злиті білки DDIT3-FUS або DDIT3-EWSR1 міксоїд LPS

(t12; 16) (q13; p11) або t (12; 22) (q13; q12)

WDLPS і DDLPS mdm2/cdk4 (інгібітор CDK4, мдм2 дюйм. Флавопіридол) Pleiomorph LPS

попередньо оброблена міксоїдна ліпосаркома

FUS/TLS-CHOP t (12; 16) (q13; p11) (95%) EWS-CHOP t (12; 22) (q13; q12) (5%) F. Grosso, Lancet Oncology 2007

PFS (STS-201 та EORTC) Актив проти неактивних препаратів у попередньо обробленій саркомі м’яких тканин

Сукупна імовірність 1,0 0,9

Трабектедин q3wk 24 години (n = 136) Трабектедин qwk 3 години (n = 134) Активні речовини (EORTC STBSG) (n = 146) Неактивні агенти (EORTC STBSG) (n = 234)

36% 6 місяців ПФС

14% 6 місяців ПФС

Пухлина кісткових гігантських клітин (GCT) • Локально агресивно зростаюча остеолітична пухлина кістки • Характеризується остеокластоподібними гігантськими клітинами • Експресія RANKL • Біль, дисфункція

Пухлина кісткових гігантських клітин (GCT) - Перед лікуванням Деносумабом (19 тижнів)

IGFBP3 індукує апоптоз пухлинних клітин Юінга

Потенційне цільове лікування інгібітора IGF1 при саркомі Юінга?

Пухлина, що інфільтрує лівий м’яз псоаса (Евінг-ск.), Що затримує сечовід, форму та структуру псоасу не розпізнаються. 03.09.2009.

Форма м'яза псоаса вирішена після регресії пухлини 10.11.2010.

Гефітиніб-синовіосаркома • Синовіальна саркома t (X, 18) HER1 надмірна експресія метастатичний гефітиніб монот. 500 мг/день мікроекспресії

Шлунково-кишкова стромальна пухлина (GIST)  

G - 50-70% шлунка I - 20-30% тонкої кишки; 5-10% товста кишка, пряма кишка; стравохід 5%; (Поза шлунково-кишкового тракту, ретроперитонеум 5%) S - рідкісний тип саркоми із стромальної мезенхіми T - пухлина “Низький ризик”, проміжний, GIST CD 117 - HES

Патологія/симптоматика ГІСТ Найбільш часта саркома шлунково-кишкового тракту: 14/1 млн. Інших (пряма кишка, стравохід товстої кишки, мезентерій, заочеревина) 10% 15% • Імуногістохімія: CD117 (KIT)/PDGFR 25% виявлення тонкої кишки 50% біль у шлунку, дискомфорт: 50–70% - шлунково-кишкові кровотечі: 50% 1. Nilsson B, et al. Рак 2005; 103: 821–9 - Інші: нудота, блювота, втрата ваги, 2. Emory TS та ін. Am J Surg Pathol 1999; 23: 82–87

Механізм дії іматинібу (Glivec)

Молекулярний інгібітор тирозинкінази іматинібу (Glivec) на рівні BcrAbl, c-Kit, PDGF-R

Механізм дії: - Іматиніб (Glivec) зв’язується з cKit у місці АТФ - Іматиніб (Glivec) пригнічує сигналізацію про те, що c-Kit активує