Активація гормонів щитовидної залози представляється перспективним підходом до лікування жирової хвороби печінки, згідно з кількома дослідженнями, представленими на The Liver Congress 2018 в Сан-Франциско.

Два бета-агоністи рецепторів гормонів щитовидної залози, MGL-3196 та VK2809, знизили рівень жиру та ліпідів у крові у людей з неалкогольною жировою хворобою печінки (NAFLD) та її найнижчою формою. Важкий неалкогольний стеатогепатит (NASH).

агоністи

НАЖХП та НАСГ часто асоціюються з ожирінням та метаболічним синдромом. Накопичення жиру в печінці викликає запалення та розвиток рубцевої тканини (фіброз), що з часом може призвести до цирозу, раку печінки та необхідності трансплантації печінки. Зараз, коли противірусні препарати прямої дії можуть вилікувати більшість людей, хворих на гепатит С, на жирову хворобу печінки припадає зростаюча частка поширених захворювань печінки. Але на сьогоднішній день не існує якісних методів лікування, а управління ґрунтується на зміні способу життя, наприклад, зниженні ваги.

Гормони щитовидної залози відіграють важливу роль у метаболізмі, а засоби, що сприяють активності бета-рецепторів гормонів щитовидної залози, можуть знижувати рівень ліпідів у крові та зменшувати жир у печінці, розщеплюючи жирні кислоти. Селективні агоністи спрямовані на стимуляцію бета-рецептора без збільшення альфа-активності рецептора гормону щитовидної залози, що може мати згубні наслідки, такі як збільшення частоти серцевих скорочень та втрата кісткової маси.

MGL-3196

Стівен Гаррісон з Оксфордського університету представив останні результати дослідження MGL-3196, бета-агоніста рецептора гормону щитовидної залози, націленого на печінку.

Це дослідження ІІ фази включало 125 людей з НАСГ, підтвердженими біопсією печінки. Трохи більше половини були чоловіками, більшість - білими, близько половини - латиноамериканцями, а середній вік становив 50-ті роки. У них був фіброз легкого ступеня (стадія 1) до запущеного (стадія 3). МРТ-PDFF (Оцінка магнітно-резонансної томографії фракції жирової щільності протона) показала щонайменше 10% жиру в печінці. Відображаючи популяцію NASH, приблизно у 35% страждав на діабет, середній індекс маси тіла знаходився в межах ожиріння, і багато хто приймав статини.

Учасники були випадковим чином призначені для отримання MGL-3196 або плацебо. Група MGL-3196 починала з дози 80 мг на день, яку можна було відкоригувати до 100 мг на тиждень 4. Лікування тривало 12 тижнів з подальшим спостереженням до 36 тижня.

Як повідомляв Гаррісон на Міжнародному конгресі печінки EASL у квітні, після 12 тижнів лікування вміст жиру в печінці за даними MRI-PDFF зменшився на 10% у групі плацебо, на 36% у групі MGL. -3196 загалом і 42% у високих дозах рецепторів MGL-3196. Під час зустрічі з печінкою він повідомив про 36-тижневі результати, які показують, що зменшення жиру в печінці тривало після припинення лікування, зменшивши загалом рецептори MGL-3196 на 37% і знизивши групу на 49%.

Через 12 тижнів у 18% реципієнтів плацебо, 60% реципієнтів MGL-3196 загалом та 75% реципієнтів, які отримували високі дози, мали принаймні 30% зниження жиру в печінці. Ці пропорції продовжували зростати у всіх групах, відповідно, на 30%, 68% та 77%, зі зменшенням на 30% або більше на 36 тижні. Гаррісон зазначив, що втрата жиру у реципієнтів плацебо, як правило, пов'язана із втратою ваги.

Якщо розглядати рівень ліпідів на 36 тижні серед рецепторів MGL-3196, холестерин ЛПНЩ знизився на 22%, аполіпопротеїн В на 22%, тригліцериди на 36%, а ліпопротеїн (а) та аполіпопротеїн С-III на 37% кожен.

Рівень ферментів печінки також знизився, що свідчить про зменшення запалення. На 36 тижні рівень АЛТ був знижений на 40% у реципієнтів MGL-3196 із підвищеними рівнями на вихідному рівні; на той момент 60% реципієнтів MGL-3196 мали АЛТ менше 30 МО/мл порівняно з 37% реципієнтів плацебо. Рівні AST та GGT також знизились більше у групі MGL-3196, ніж у групі плацебо. Нарешті, рецептори MGL-3196 продемонстрували більше зменшення біомаркеру запалення, відомого як зворотний Т3.

При порівнянні вихідних та біопсій печінки на 36 тижні, 51% реципієнтів MGL-3196 загалом, 61% у групі із високими дозами та 65% респондентів з МРТ-PDFF продемонстрували принаймні зниження оцінки активності NAFLD щонайменше на 2 бали проти 32% реципієнтів плацебо. Розділення НАСГ відбулося у 27% пацієнтів, які отримували MGL-3196, та 39% пацієнтів, які відповіли на МРТ-PDFF, у більшості з яких не було погіршення стану фіброзу. Третина показала принаймні на 1 бал поліпшення фіброзу, збільшившись до 47% серед тих, хто починав із стадії F3.

MGL-3196, як правило, був безпечним і добре переносився. Побічні ефекти були переважно легкими та подібними у групах MGL-3196 та плацебо, хоча група MGL-3196 частіше мала тимчасовий рідкий стілець.

На основі цих висновків фази II дослідники дійшли висновку, що MGL-3196 призвів до значного дозволу NASH, який корелює зі зниженим вмістом жиру в печінці на МРТ-PDFF, виправдовуючи подальший розвиток фази III.

VK2809

Рохіт Лумба з Каліфорнійського університету в Сан-Дієго представив пізні результати у дослідженні іншого бета-агоніста тиреоїдного рецептора щитовидної залози, VK2809.

Це дослідження фази IIa включало 47 людей з НАЖХП та підвищеними ліпідами в крові. Близько 60% були чоловіками, а середній вік становив близько 50 років. Вони мали щонайменше 8% жиру в печінці відповідно до МРТ-PDFF, холестерину ЛПНЩ> 110 мг/дл та тригліцериди> 120 мг/дл.

Учасники були рандомізовані для отримання VK2809 щодня (QD) або через день (QOD), або плацебо протягом 12 тижнів.

У людей, які отримували VK2809, було значно більше зменшення жиру в печінці, що зменшилось на 60% у добовій групі та на 57% у групі QOD, порівняно з лише 9% у групі плацебо. Через 12 тижнів у 91% тих, хто входив у добову групу, і 77% у групу QOD спостерігалося зниження жиру в печінці щонайменше на 30%. 72,7% та 61,5%, відповідно, були "супервідповідачами" із зменшенням на 50% і більше.

Рівень холестерину ЛПНЩ також знизився, зменшившись на 25,2 мг/дл у добовій групі та на 32,2 мг/дл у групі QOD. Рівні ліпопротеїну (а) та аполіпопротеїну В також знижувались у рецепторах VK2809, залишаючись стабільними в групі плацебо. Це говорить про те, що лікування може також мати користь для серцево-судинної системи, за словами Лумби.

На 12 тижні рівні АЛТ зростали в групі плацебо з незначними змінами у групах VK2809, але на 16 тижні рівні знижувались лише у рецепторах VK2809.

VK2809 також був безпечним і добре переносився. Близько третини учасників усіх груп дослідження повідомили про побічні явища, але жоден з них не вважався серйозним або пов'язаним із наркотиками. Loomba повідомив, що переносимість шлунково-кишкового тракту є "відмінною". Помітних змін життєвих показників не було.

Дослідники дійшли висновку, що VK2809 призвів до "сильного зменшення" жиру в печінці за допомогою МРТ-PDFF у пацієнтів з НАЖХП через 12 тижнів. Планується дослідження серед людей з НАСГ.

Це означає "одне з найбільш значних скорочень, яке ми спостерігали за 12 тижнів при застосуванні перорального препарату", - пояснив Лумба.

Список літератури: Harrison S et al. У плацебо-контрольованому 36-тижневому дослідженні фази 2 лікування MGL-3196 порівняно з плацебо призводить до значного зниження вмісту печінкового жиру (MRI-PDFF), ферментів печінки, біомаркерів фіброзу, атерогенних ліпідів та поліпшення NASH при серійній біопсії печінки . Зустріч печінки AASLD, Сан-Франциско, реферат 0014, 2018.

Loomba R et al. VK2809, новий бета-агоніст тиреоїдного рецептора, спрямований на печінку, значно зменшує жир у печінці у пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки: рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження фази 2. Зустріч печінки AASLD, Сан-Франциско, реферат LB-4, 2018.