Імунотерапія стає загальноприйнятим методом лікування дедалі більше типів пухлин. Сьогодні двома найбільш перспективними підходами в цій галузі є терапія, заснована на адоптивному переносі клітин та усуненні імунодепресивних ефектів пухлинного середовища. Велика кількість специфічних Т-клітин, утворених цими методами, може забезпечити ефективний захист від метастазування та рецидиву пухлини на додаток до знищення конкретної пухлини. пише PharmaOnline.

Для розвитку та метастазування пухлин важливо уникати імунної відповіді організму. На відміну від попередньої думки, що пухлини, що експресують власні людські антигени, імунна система не розпізнає або навряд чи розпізнає, останні результати, про які повідомляє PharmaOnline, свідчать про те, що більшість пухлин викликають імунну відповідь. Однак селекційний тиск імунної відповіді сприяє розвитку пухлинних форм, які минають імунну систему або здатні активно придушувати імунну відповідь в пухлинному середовищі (1, 2). Це визнання кардинально змінило протипухлинні імунотерапії сьогодні.

т-клітин
Для боротьби з пухлинами можуть бути ефективними Т-механізми імунної системи, які спеціалізуються на елімінації внутрішньоклітинних патогенів і, таким чином, на знищенні Т-клітин людини. Цей процес базується на трьох опорах. На цитотоксичних NK-клітинах і CD8 + Т-клітинах та інтерферонах I типу. В останні роки, хоча багатообіцяючі результати були досягнуті за всіма трьома напрямками, відбувся великий прорив у регуляції активації Т-клітин, тому це резюме зосереджується лише на Т-клітинах серед новинок імунотерапії.

Існує два підходи до активації Т-клітин

Протипухлинний ефект Т-клітин робиться за допомогою двох абсолютно протилежних підходів. У першому випадку метою є безпосередня активація Т-клітини. Сюди входять вакцини для стимуляції Т-клітин, адоптивна терапія Т-клітинами, дендритна клітинна терапія та розширення функції рецепторів Т-клітин (TCR) шляхом створення різних химерних рецепторів.

Інший, мабуть, найбільш перспективний підхід сьогодні заснований на усуненні механізмів придушення Т-клітин, контрольних пунктів (3).

Методи, засновані на безпосередній активації Т-клітин

Активація Т-клітин вимагає представлення MHC-пептидних комплексів. Таким чином, виробництво вакцин, що активують Т-клітини, вимагає не тільки ідентифікації специфічних антигенів пухлини, але й ефективної презентації цих пептидних антигенів молекулами MHC, специфічними для певного алотипу (4). Таким чином, виробництво вакцин, що містять Т-клітинні активуючі пухлинні антигени, є надзвичайно складним завданням, і завдяки поліморфізму MHC його можна розглядати майже виключно як персоналізовану терапію.

Щоб зрозуміти терапію дендритних клітин, слід знати дві стадії класичної активації Т-клітин. По-перше, наївні Т-клітини у вторинній імунній системі повинні розпізнати представлений антиген. У цих лімфоїдних тканинах специфічні Т-клітини діляться клонально. Згодом специфічні Т-клітини, які розмножились і диференціювались в ефекторні Т-клітини, знову розпізнають асоційовані з MHC антигени в периферичних тканинах і, у випадку цитотоксичних Т-клітин, вбивають інфіковані або пухлинні клітини. Унікальна функція дендритних клітин (ДК) полягає у доставці антигенів до лімфатичних вузлів. Цього кроку також не уникнути у випадку пухлинних антигенів. Який би тип клітин не став пухлиною, він може викликати відповідь Т-клітин, активуючи наївні Т-клітини, як тільки пухлинні антигени потрапляють у ДК і тим самим потрапляють у лімфатичні вузли. DC можуть найкраще проковтувати антигени, специфічні для пухлинних клітин, шляхом фагоцитозу мертвих клітин пухлини. Після першої активації, керованої постійним струмом, велика кількість ефекторних Т-клітин вже здатна безпосередньо розпізнавати та вбивати пухлинні клітини.

Точне розуміння вищезазначених процесів дозволило новіші терапевтичні підходи. Одне з них полягає в тому, що навіть якщо в організмі розвиваються пухлинні антигени, якщо вони не потрапляють у ДК, конкретна імунна відповідь проти них не спрацьовує. Завантаження in vitro ДК відповідним антигеном є дуже перспективною терапією. Робляться різні спроби доставити антигени до ДК у вигляді вектора ДНК, пептиду, білка або цілого фрагмента пухлини, а потім, повертаючи заряджені ДК в організм, вони ефективно активують наївні Т-клітини (7).

Методи, засновані на усуненні супресивних механізмів

Інгібуюча терапія контрольних точок також пов'язана з описаними вище процесами.

Дендритні клітини мають спеціальні костимулюючі молекули, які дозволяють їх характерній функції також активувати наївні Т-клітини. Однак стало відомо, що вони експресують не тільки активуючі, але й інгібуючі рецептори. Найважливішим з них був CTLA-4. Однак з моноклональними антитілами проти CTLA-4 це інгібування може блокуватися, тим самим посилюючи активацію Т-клітин (переважно наївні Т-клітини), значно збільшуючи протипухлинну реакцію Т-клітин (8).

Застосування моноклональних антитіл проти PD-1 або анти-PD-L1 базується на подібному принципі. Рецептор PD-1 в основному є негативним регулятором ефекторних Т-клітин. Помічено, що експресія PD-L1 дуже поширена на різних пухлинних клітинах і в середовищі пухлин. У таких випадках специфічні, диференційовані ефекторні Т-клітини марно потрапляють в пухлинне середовище і марно розпізнають антигени пухлини, оскільки зв'язок PD-1/PD-L1 може запобігти активації Т-клітин і, отже, цитотоксичну реакцію. Однак моноклональні антитіла, які порушують взаємодію PD-1/PD-L1, скасовують бар'єр для активації Т-клітин, що веде до смерті пухлини (8).

Великою перевагою терапії CTLA-4 та PD-1 (контрольний пункт) є те, що вони не є мішенню змінного антигену чи поліморфного MHC, можливо, окремих Т-клітин або DC, а молекул клітинної поверхні, присутніх у всіх індивідуумів. Вони можуть бути атаковані різними типами пухлин та різноманітними пухлинними антигенами. Отже, згідно з нинішніми даними, їх можна успішно застосовувати у 20-50 відсотків пацієнтів, і, як очікується, вони стануть прийнятими все більше і більше типів пухлин. Однак не слід випускати з уваги, що вони викликають загальну активацію Т-клітин, тобто вони можуть генерувати дуже інтенсивні (автоматичні) імунні відповіді.

Переваги імунотерапії

Нарешті, є три важливі переваги використання імунотерапії. З одного боку, Т-клітини, як клітини адаптивної імунної системи, також утворюють популяцію клітин пам'яті при активації. Це також стосується вищезазначених методів лікування, тому, як очікується, вони будуть ефективними проти пухлинних антигенів, які вже були визнані в майбутньому. З іншого боку, як циркулюючі клітини, вони можуть потрапити в будь-яку точку тіла. Якщо метастази також містять оригінальні антигени пухлини, їх також можна розпізнати. По-третє, вони не впливають на функцію хіміо- та променевої терапії, і насправді мертві пухлинні клітини служать хорошим джерелом антигену для ДК, тому будь-яка терапія, яка спричиняє загибель пухлинних клітин, може підвищити ефективність деяких імунотерапій (9). Однак, на жаль, хіміотерапія також може атакувати інтенсивно поділяючу популяцію лімфоцитів, знижуючи її ефективність.

З огляду на це, імунотерапію, яка найімовірніше розвиватиметься найближчим часом, слід розглядати як самостійно, так і як супутню терапію або після терапії.

1. Ханахан Д, Вайнберг Р.А. Відмітні ознаки раку: наступне покоління. Клітина 2011; 144 (5): 646–74.

2. Galon J, Mlecnik B, Bindea G, Angell HK та ін. На шляху до введення «Імуноскору» у класифікацію злоякісних пухлин. J Pathol 2014; 232 (2): 199–209.

3. Чен Д.С., Меллман І. Онкологія відповідає імунології: раково-імунний цикл. Імунітет 2013; 39 (1): 1–10.

4. Шумахер Т.Н., Шрайбер Р.Д. Неоантигени в імунотерапії раку. Science 2015; 348 (6230): 69–74.

5. Houot R, Schultz LM, Marabelle A, Kohrt H, et al. Імунотерапія на основі Т-клітин: прийомний перехід клітин та інгібування контрольної точки. Cancer Immunol Res 2015; 3 (10): 1115–22.

6. Халіл Д.Н., Сміт Е.Л., Брентженс Р.Дж., Волчок Дж.Д. Майбутнє лікування раку: імуномодуляція, CAR та комбінована імунотерапія. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13 (5): 273–90.

7. Константино Дж., Гомес С, Фалькао А, Крус М.Т. та ін. Протипухлинні дендритні клітинні вакцини: уроки за 20 років клінічних випробувань та перспективи. Transl Res 2016; 168: 74–95.

8. Шарма П, Елісон JP. Майбутнє терапії імунними контрольно-пропускними пунктами. Science 2015; 348 (6230): 56-61.

9. Еменс Л.А., Міддлтон Г. Взаємодія імунотерапії та хіміотерапії: використання потенційних синергій. Cancer Immunol Res 2015; 3 (5): 436–43.