Антигенні рецептори та регуляторні молекули
ФУНКЦІЯ РОЗПІЗНАВАННЯ великого сімейства імуноглобулінів Ig (включаючи BCR), TCR, MHC, CD2, CD3, CD4, CD8, FcR КЛЕЮЧИЙ (МУФТУВАННЯ) ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), VCAM-1 (CD106), PECAM -1 (CD31) РЕГУЛЯТОРНИЙ p-IgR, PDGFR
Рецептор на В-клітинах Містить: мембранний Ig (наприклад, IgM) гетеродимер Igα/Igβ-рецептор комплементу 2 (CR2 або CD21) TAPA-1, мішень антипроліферативного антитіла (CD81) CD19
Рецептори T-клітин TCR1 (TCRγ/δ) філогенетично старші, Mr (γ) = 40000, Mr (δ) = 40000 5% периферичних T-лімфоцитів TCR2 (TCRα/β) Mr (α) = 39000-46000, Mr (β ) = 44000 95% периферичних Т-лімфоцитів
Т-клітинні рецептори
Диференціація антигенів (CD) набір особливостей поверхні на клітинах тип клітин та підтип диференціації та стадії розвитку клітини присутність поверхневих глікопротеїнів зі специфічними функціями ЛІМФОЦИТИ B-лімфоцити CD5, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD40, CD72, CD74 Т-лімфоцити CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD28, CD29 NK-клітини CD11b (CR3), CD16, CD56 (N-CAM), CD57 (MAG) МОНОЦИТИ CD14 ГРАНУЛОЦИТИ CD15, CD16, CD66 МАКРОФАГИ CD68
Рецептори диференціації антигенів для імуноглобулінів CD16 (FcγRIII), CD23 (FcεRII), CD32 (FcγRII), фрагменти комплементу CD35 (CR1), CD21 (CR2), CD11b/CD18 (CR3), CD11c/CD18 (CR4), цитокіни CD115 (M- CSFR), CD116 (GM-CSFR), CD120a (TNFRI), CD120b (TNFRII), CD121a (IL-1RI), CD121b (IL-1RII), CD124 (IL-4R), CD125 (IL-5R), CD128 ( IL -8R) КЛЕЮЧІ МОЛЕКУЛИ Члени VIR CD54 (ICAM-1), CD102 (ICAM-2), CD50 (ICAM-3), CD106 (VCAM-1), CD31 (PECAM) селектини CD62E, CD62L, CD62P інтегрини α та β ланцюги β1 CD49a до CD49f (дуже пізні антигени VLA-1 до VLA-6) β2 CD11a/CD18 (LFA-1), CD11b/CD18 (CR3), CD11c/CD18 (CR4) β3 CD51 (рецептори вітронектину) кадгерини E, N, Р, Т і V (залежні від Са 2+) епітеліальні, нервові, плацентарні, судинні та інші
Гуморальна регуляція ЕНДОКРИН - системні гормони (імуногормони) ПАРАКРИН - місцеві гормони (цитокіни) АВТОКРИН - дія клітинних продуктів на них надлишковий ефект - перекриття ефектів синергетичний ефект - доповнення ефектів антагоністичний ефект - виключення ефектів плейотропний ефект - дія на більше
Системна дія імуногормонів на клітини-мішені в будь-якому місці тіла тимозини (гормони тимусу) індукують дозрівання Т-лімфоцитів у тимусі, підтримують ріст і активність лімфоцитів в організмі тимозин α1 (28 амінокислот) білок (49 амінокислот) бурсин (гормон з Тканинного обміну курей) лізил-гістидил-гліцинамід диференціювання В-клітин птахів
Цитокіни (поділ 1) цитокіни, що регулюють ефекторні механізми вродженого імунітету інтерферони типу 1 IL-1, IL-6, IL-12, IL-15 фактори некрозу пухлини хемокіни інтерлейкіни 10, 19, 20 цитокіни, що опосередковують і регулюють специфічний імунітет IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-14, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21 інтерферон γ, що трансформує фактор росту β-лімфотоксин α та β-фактор інгібування міграції макрофагів цитокіни, що стимулюють гемопоез ліганд c -комплект ІЛ-3, ІЛ-7, ІЛ-9, ІЛ-11 колонієстимулюючий фактор гранулоцитів та макрофагів, гранулоцитів, моноцитів та макрофагів
Цитокіни (2-й поділ) лімфокіни MAF, MMIF, MCF, TFN, LMIF, HRF, TF, LMF фактори некрозу пухлини TNF-α (кахектин), TNF-β (лімфотоксин) інтерферони IFN-α, IFN-β, IFN-γ інтерлейкіни Фактори, що стимулюють колонії від IL-1 до IL-33, мульти-CSF, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, що трансформують фактори росту TGF-α, TGF-β поліпептидні фактори росту aFGF, bFGF, EGF, ECGF, NGF, PDGF, VEGF-хемокіни (інтеркрини) IL-8, NAP-2, PF-4, βTG, MCP-1, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, нейротактин, лімфотактинові стресові білки HSP, GRP, убиквітин, супероксиддисмутаза (Mn)
Іммунорегулюючі білки лімфокінів та глікопротеїди, що виробляються переважно Т-лімфоцитами, сприяють проліферації, росту та диференціації клітин імунної системи MAF - фактор активації макрофагів MMIF/LMIF - фактор інгібування міграції макрофагів/лімфоцитів MCF - макрофаг хемотаксичний фактор LMF - лімфоцити фактори мітоген FNFF релізинг FNFF TF - коефіцієнт передачі
Фактори некрозу пухлини TNF-α (кахектин) "запускають" запальну реакцію, що виробляється ендогенним пірогеном макрофагів, зменшує апетит кахексію - втрату ваги та слабкість при пухлинах та хронічних запальних станах (наприклад, туберкульоз) TNF-β (лімфотоксин), що виробляється захистом Т-клітин проти віруси, паразити та пухлини захворювання, пов'язані з ФНО: хронічне запалення, токсичний та септичний шок, відторгнення трансплантата, СНІД (активація літичної фази вірусного циклу)
Властивості деяких лімфокінів
Місцеві та системні ефекти TNF-α МІСЦЕВА ІНФЕКЦІЯ грамнегативними бактеріями СИСТЕМНА ІНФЕКЦІЯ грамнегативними бактеріями локальне вивільнення TNF-α активованими макрофагами Системне вивільнення TNF-α активованими макрофагами збільшило перенесення рідини, антитіл та комплементу в тканини адгезія клітин ендотелію до ендотелію і t макрофагів і лімфоцитів у тканинах системний набряк зменшення об'єму крові гіпопротеїнемія нейтропенія множинна внутрішньосудинна коагуляція та утворення мікротромбів злоякісне ураження життєво важливих органів (нирок, серця) смерть бактеріальний фагоцитоз локальне закриття кишечника ліквідація розвитку інфекції специфічного імунітету
ІНТЕРФЕРОНИ СИСТЕМИ ІНТЕРФЕРОНУ (IFN) I. КЛАС Індуктор IFN-α (лейкоцитів) - клітини, інфіковані вірусами, чужорідними та пухлинними клітинами, поява бактерій - 15 ізотипів, у людей на хромосомі 9 рекомбінантний (Інтрон А, Роферон А) волохатоклітинний лейкоз хронічний мієлоїдний лейкоз, саркома Капоші, злоякісна меланома, множинна мієлома, індуктор хронічного гепатиту В та С IFN-β (фібробласти) - нуклеїнові кислоти вірусного або іншого походження - у людини на хромосомі 9, рекомбінантному (бетафероні), потенційному лікарському засобі проти пригнічення мультиплексу склерозу віруси, інгібування проліферації клітин, потенціювання NK-клітин, модуляція експресії MHC (↑ MHC I, ↓ MHC II) IFN-ω, λ, κ, ε IFN-τ (жуйні тварини), IFN-ζ (миша), IFN- ν (кішка), IFN-δ (свиня)
ІНТЕРФЕРОННА СИСТЕМА (ІФН) ІНТЕРФЕРОНИ II. КЛАСИ IFN-γ (імунний) індуктор - специфічні антигени та мітогени сприяє утворенню гідролаз, рецепторів Fc та молекул MHC - у людей на хромосомі 12 (людська) рекомбінантна (Actimmun) хронічна гранулематозна хвороба, деякі вірусні захворювання
Біологічні ефекти інтерферонів ІНГІБІЮВАННЯ диференціації проліферації реплікації вірусу та рухливості пухлини ріст пухлини уповільнені реакції гіперчутливості продукція антитіл СТИМУЛЯЦІЯ продукування IFN-макрофагів та NK-клітин цитотоксичність експресія T-лімфоцитів відновлення нормального фенотипу P-клітин до Fc-рецепторів)
Синтез інтерлейкінів IL-1 фагоцитами підвищує температуру; стимулює проліферацію В і Т-клітин, експресію IL2R, адгезію молекул на нейтрофілах та ендотеліальних клітинах, хемотаксис нейтрофілів, макрофагів та лімфоцитів, цитотоксичну активність NK-клітин, проліферацію та синтез колагену епітеліальними клітинами та фібробластами, синтез простагландинів та макрофагів в гепатоцитах синтез ІЛ-2 лімфоцитами TH1 є фактором росту Т- і В-лімфоцитів, а активуючим фактором ТК-лімфоцитів і NK-клітин стимулює протипухлинну активність NK-клітин і продукцію інших цитокінів (IL-4, IFN- γ) в TH-лімфоцитах
Синтез інтерлейкінів IL-3 лімфоцитами TH1- і TH2, NK-клітинами та тучними клітинами Це фактор росту гемопоетичних стовбурових клітин, мегакаріоцитів, еритроцитів, гранулоцитів, тучних клітин, макрофагів Синтез IL-4 лімфоцитами TH2, тучних клітин та Проліферація В-клітин стимулює клітини ранньої проліферації, індукує продукцію IgM, IgG1 та IgE, стимулює проліферацію Т-клітин, продукцію антиген-специфічних ТС-лімфоцитів, експресію HLA-антигенів, є активуючим фактором росту макрофагів і тучних клітин фактор, перемикає вироблення антитіл з IgM на IgE і може перешкоджати розвитку алергічних реакцій раннього типу має протизапальну дію
Синтез інтерлейкінів IL-5 ТГ2-лімфоцитами та активованими тучними клітинами активація та стимуляція проліферації В-клітин та еозинофілів, стимуляція цитотоксичних Т-лімфоцитів, здатність переключати вироблення антитіл з ізотипу IgM на ізотип IgA та підвищувати експресію рецепторів для IL-2 Синтез IL-6 TH2 - лімфоцити, B-лімфоцити, макрофаги, ендотеліальні клітини, тучні клітини, фібробласти та багато ендогенних пірогенів клітинних ліній пухлини та активатор синтезу білка гострої фази в гепатоцитах, кінцевий фактор росту в диференціюванні B-клітин у плазматичні клітини
Синтез інтерлейкінів IL-7, що підтримує клітини зв’язок тимусу та кісткового мозку, диференціювання стовбурових лімфоїдних клітин у ранні попередники B- та T-клітин, фактор росту Т-клітин, активує макрофаги та стимулює синтез IL-8 проліферації тимоцитів за допомогою моноцитів, макрофагів та ендотеліальні клітини, хемот і нейтрофіли, активуючи цитокін, індукує експресію β2-інтегрину на нейтрофілах, синтез IL-9 за допомогою TH2-лімфоцитів, костимулюючий фактор інших цитокінів під час розвитку гемопоетичних клітин
Синтез інтерлейкінів IL-10 TH2-лімфоцитами, а також TH0-лімфоцитами, моноцитами, макрофагами та активованими B-лімфоцитами пригнічує продукцію інших цитокінів TH1-лімфоцитами, TC-лімфоцитами та NK-клітинами, пригнічує синтез прозапальних цитокіни в макрофагах, блокує презентацію білків як природну імунодепресивну та протизапальну речовину синтезу ІЛ-11, підтримуючи клітини сполучної тканини в кістковому мозку та фібробластах, підтримує ріст мегакаріоцитів (формування тромбоцитів), має імуномодулюючі властивості, пригнічує продукцію протизапальної цитокіни та NO, підтримує синтез деяких білків гострої фази
Синтез інтерлейкінів IL-12 моноцитами та макрофагами є активуючим фактором NK-клітин, він виробляє більш ефективні LAK-клітини з NK-клітин, сприяє утворенню специфічних людських TC-лімфоцитів проти деяких пухлин, стимулює проліферацію TH- і TC-клітин і пригнічує секрецію IgE, стимульовану IL-4, вважається основним стимулятором вироблення IFN-γ TH1-лімфоцитами Синтез IL-13 TH2-лімфоцитами пригнічує продукцію прозапальних цитокінів у моноцитах і макрофагах, їх хемотаксичний фактор стимулює вироблення IgM, IgG та IgA, але в основному індукує синтез IgE
Синтез інтерлейкінів IL-14 фолікулярними дендритними клітинами, Т-клітинами зародкових центрів та деякими пухлинами збільшує проліферацію B-клітин, індукує та підтримує формування пам'яті B-клітин Синтез IL-15 багатьма клітинами та тканинами збільшує цитотоксичність TC-лімфоцитів та NK-клітини є ефективним хемотаксином Т-лімфоцитів, зменшує їх апоптоз та індукує експресію лігандів β-інтегринів лейкоадгезиву. Рецептор IL-16 є CD4, тому він інгібує лімфоцити TH, але ВІЛ також є хемотаксичним фактором Т-лімфоцитів, макрофагів та еозинофілів, індукує синтез та експресію інших цитокінів HLA-DR
Синтез інтерлейкінів IL-17 активованими хелперними Т-лімфоцитами стимулює фібробласти, ендотеліальні та епітеліальні клітини для синтезу цитокінів Синтез IL-18 активованими макрофагами (активація каспазою 1 до активного цитокіну) індукує продукцію IFN-γ TH1-лімфоцитами, індукує продукція TNF-α, IL-1β, GM-CSF, хемокінів, ліганду Fas та ядерного фактора NF-κB
Деякі властивості інтерлейкінів
антитілозалежна клітинна цитотоксичність (ADCC), амінокислотні одиниці (AJ), B-лімфоцити (B), базофіли (BA), ендотеліальні клітини (EC), еозинофіли (EO), гранулоцити (GC), фактори, що стимулюють ріст гранулоцитів і колонії макрофагів (GM-CSF), вірус імунодефіциту (ВІЛ), гемопоетичні плюрипотентні стовбурові клітини (HPKB), хромосома (CH), молекула міжклітинної адгезії (ICAM), інтерлейкін (IL), лімфоцити (LY), макрофаги (MA), тучні клітини (MC), мегакаріоцити (MK - попередники тромбоцитів), моноцити (MO), нейтрофіли (NE), ядерний фактор kB (NF-kB), NK-клітини (NK), клітини підтримки кісткового мозку (PBKD), плазма клітини (ПК), простагландини (PGE), поліморфно-ядерні лейкоцити (PMN), Т-лімфоцити (T), цитотоксичні T-лімфоцити (TC), допоміжні Т-лімфоцити (TH)
ФАКТОРИ СТИМУЛЮВАННЯ КОЛОНІЙ (СМЖ) G-CSF (гранулоцити) ріст нейтрофілів та фактор активації M-CSF (макрофаг) ріст макрофагів та моноцитів та фактор активації GM-CSF (гранулоцит-макрофаг) фактор росту та активації нейтрофілів та IL-CSF 3 (мульти) -CSF) мультипотентний фактор гемопоетичного росту, на додаток до фактора росту стовбурових клітинних лігандів Т-клітин (SCF), підвищує чутливість до інших факторів ліганду для рецепторної тирозинкінази c-kit стимулює проліферацію ранніх попередників В-клітин та PHKB IL -7 основних цитокінів для виробництва зрілих Т-і В-лімфоцитів, костимулятор зрілих Т-лімфоцитів
ТРАНСФОРМУЮЧІ ФАКТОРИ РОСТУ (TGF) спочатку описували як продукти трансформованих вірусом клітин, які змінюють (трансформують) фенотип нормальних клітин у новоутворення; фенотип TGF-α впливає на поділ клітин, загоєння ран, полегшує ангіогенез (розвиток судин). TGF-β регулює пухлини, ембріональний розвиток, загоєння пошкоджених тканин, запальні та інші імунні реакції
ФАКТОРИ РОСТУ ПОЛІПЕПТИДУ FGF (фібробласт) мітоген для фібробластів та інших клітин (aFGF - кислий, bFGF - основний) EGF (епідермальний) мітоген для фібробластів, епітеліальних, ендотеліальних та інших клітин NGF (нерв) - мишачий фактор стимулює виживання та розвиток симфого нейрони (тромбоцити) мітоген для фібробластів, клітин гладких м'язів судин та гліальних клітин регулює ріст сполучної тканини та загоєння ран, стимулює проліферацію фібробластів та вироблення основних міжклітинних біополімерів (фібронектину та гіалуронової кислоти) має хемотаксичну дію на фібробласти та нейтрофіли, вивільнення моноцитів лізосомні ферменти
ХЕМОКІНИ (ІНТЕРКРІНИ) хемотаксичні цитокіни α-хемокіни (CXC-хемокіни) хемотаксичні та нейтрофільні активуючі фактори IL-8, нейтрофільно-активуючий білок (NAP-2), тромбоцитарний фактор (PF-4), β-тромбоглобулін (βTG) гени на людині хромосома 4, п'ять рецепторів (CXCR1-CXCR5) β-хемокіни (CC-хемокіни), хемотаксичні фактори моноцитів і макрофагів, а також еозинофіли, базофіли, лімфоцити та NK-клітини, моноцитарний хемотаксичний білок (MCP-1 до MCP-5), запальний білок макрофагів (MIP-1, MIP-3), RANTES, гени еотаксину в хромосомі 17 людини, десять рецепторів (CCR1-CCR10) С-хемокіни хемотаксичний фактор для лімфоцитів і NK-клітин, не для нейтрофілів та макрофагів лімфотактин CXXXC-хемокіни нейротактин, що продукує мікрогліальні клітини (нейрокіни), 1 рецептор
Основні типи рецепторів цитокінів
Медіатори вродженого імунітету цитокін Mr Джерело Цільовий ефект IFN-α 19-26 моноцити макрофаги всі клітини антивірусні, антипроліферативні, збільшують MHC-I IFN-β 20 фібробласти епітелій TNF-α 17 макрофаги моноцити Т-клітини активація NK, лихоманка, білки гострої фази IL - 1 моноцити тимоцити, ендотелій, костимулятор печінки гіпоталамуса, активація (запалення, коагуляція), лихоманка, білки гостра фаза IL-6 21-28 моноцити фібробласти ендотелію Т і В-клітини, моноцити костимулятор, ріст, білки гострої фази хемокіни 8-10 лейкоцитів хемотаксис та активація
Прозапальні цитокіни запальних реакцій Прозапальні цитокіни першої стадії Цитокіни тривоги TNF-α, IL-1β Ендогенні пірогени, залежні від PGE2 IL-1, TNF-α, IL-6, незалежно від PGE2 MIP-1 Стимуляція запальної реакції IL -1, TNF-α, IL -6, IFN-α, IFN-β, хемокіни Стимуляція гострофазової продукції білка IL-1, IL-6, IL-11, TNF-α, IFN-γ, TGF-β, LIF, OSM, CNTF LIF - лейкемічний інгібуючий фактор, OSM - онкостатин М, CNTF - циліарний нейротрофічний фактор, туш нейротропний фактор
Цитокіни запальних реакцій прозапальні вторинні Стадія хемотаксичних цитокінів CXC хемокіни IL-8, PF-4, PBP, NAP-2, β-TG CC хемокіни MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, MCP-2, MCP- 3, RANTES C хемокіни лімфотактин Мобілізація лейкоцитів з кісткового мозку G-CSF, GM-CSF, M-CSF, IL-1, IL-3 Стимуляція вироблення прозапальної цитокіни IL-12 PF-4 - фактор тромбоцитів 4, PBP - тромбоцити основний білок, основний білок тромбоцитів, NAP-2 - активуючий нейтрофіл білок, MIP - запальний білок макрофагів, MCP - білок хемоаттрактантів моноцитів, RANTES - регулюється при активації нормальний експресований Т і, імовірно, секретується хемокін
Цитокіни запальних реакцій протизапальні Протизапальні цитокіни Пригнічення продукування прозапальних цитокінів IL-4, IL-10, IL-13
Продукція цитокінів субпопуляціями Т-клітин
Цитокіни, що регулюють плюрипотентну диференціацію гемопоетичних стовбурових клітин
Білки теплового шоку (HSP) HSP - індуктивні HSC - конститутивні, споріднені ІНДУКОРИ HSP СТРЕС ЕКОЛОГІЧНІ УМОВИ температура вище, ніж оптимальні іонізуючі випромінювання окислювачі важкі метали аноксія (дефіцит кисню) дефіцит глюкози амінокислотні інгібітори вірусні) запалення та лихоманка хірургічна травма злоякісні новоутворення генетичні порушення трансплантація тканин та органів ІМУНОЛОГІЧНІ ФАКТОРИ фагоцитоз реакційноздатні проміжні сполуки кисню та азоту лімфоцити активація дії деяких інших цитокінів НЕКОТОРІЧНІ ФІЗІОЛОГІЧНІ УМОВИ клітинний цикл ембріональний розвиток диференціація клітин гормональна стимуляція
Родина стресових білків
Супутні білки ШАПЕРОНИ стабілізують зароджуються (некорпоровані) або коригують неправильно сприйняті конформації білків (активність розгортання) ШАПЕРОНІНИ (шапероніни) полегшують підтримку належної кон'югації конформацій білків, не мають розгортається активності ФУНКЦІЯ Захист клітин від протеотоксичних агентів може пошкодити білки