реферат

Епідеміологія псоріазу: огляд

Вульгарний псоріаз - загальне запальне та гіперпроліферативне шкірне захворювання, яке вражає понад 4 мільйони американців (близько 2%) за оціночною вартістю від 1,6 до 3,2 млрд доларів на рік. Шкірні прояви псоріазу неприємні та очевидні, що дуже негативно позначається на якості життя. Більшість із 150 000 нових випадків, що діагностуються в США щороку, трапляються у осіб віком до 30 років, і 10 000 з них - у осіб віком до 10 років. Крім того, до 40% хворих на псоріаз викликають псоріатичний артрит (PsA), і 5% з них страждають важким та деформуючим артритом. 4

Клініко-генетична епідеміологія псоріазу була детально розглянута 5, 6, 7, 8 і буде коротко обговорена тут. Запропоновано дві форми псоріазу, які відрізняються за віком початку, причому ранній початок (~ 40 років) частіше є сімейним, важким та асоціюється з HLA-Cw6. Піковий вік початку захворювання - це початок двадцятих років. Близнюкові дослідження, дослідження родоводу та аналіз ризику рецидивів підтримують багатофакторну модель спадковості з основним локусом сприйнятливості (схильність до псоріазу 1 або PSORS1), розташованим у головному комплексі гістосумісності (MHC) та інших локусах, розташованих по всьому геному. Очевидно, роль відіграють такі фактори навколишнього середовища, як травма, стрес та інфекції, такі як стрептококовий фарингіт (див. Огляд 5). PsA навіть сильніше впливає на гени, ніж vulgaris psoriasis. 10, 11

Клінічні варіанти псоріазу включають хронічний псоріаз нальоту, собачу чуму собак, локалізований пустульозний псоріаз, зворотний псоріаз, себопсоріаз та генералізований пустульозний псоріаз, а також долонно-плантарний пустульоз. Хронічна хвороба на наліт на сьогоднішній день є найпоширенішою формою. Клінічні прояви псоріазу можуть з часом змінюватися у будь-якої людини. Зміни на нігтях (кров’янисті виділення, оніходістрофія та/або масляні кров’янисті виділення) спостерігались приблизно у 50% хворих на псоріаз. Гутатичний псоріаз характеризується раптовою появою сотень дрібних папул, причому спонтанне вирішення приблизно в половині випадків, а в другій половині переходить у хронічний псоріаз нальоту. Асоціація псоріазу з HLA-Cw6 навіть сильніша, ніж при хронічному псоріазі бляшок. Генералізований пустульозний псоріаз виявляє ті самі асоціації HLA (людський лейкоцитарний антиген), що і при псоріазі типу нальоту. На відміну від цього, пальмоплантарний пустульоз не асоціюється з HLA-Cw614 і рідко асоціюється з типовими псоріатичними бляшками. Отже, це видається окремим об'єктом. PsA зазвичай являє собою вік від 35 до 45 років, як правило, але не завжди, після початку шкірного захворювання. Більш ніж у 80% пацієнтів захворювання є олігоартикулярним та асиметричним.

Вісь Th1 - Th17: нові погляди на патогенез псоріазу

цілого

Взаємодія між клітинами Th1, що продукують інтерферон-γ (IFN-γ), та Т-клітинами, що продукують інтерлейкін (IL) -17, при псоріатичних ураженнях. IFN-γ, що продукується клітинами Th1, стимулює клітини, що презентують мієлоїдний антиген (APC) та/або макрофаги, виробляючи IL-23, який разом з IL-1 стимулює виживання та експансію Т-клітин, що експресують IL-17 та/або IL-22, Вхідні CD8 + Т-клітини, що експресують ці цитокіни в епідермісі, пов'язані зі збільшенням гіперплазії епідермісу та продукуванням вроджених імунних пептидів, таких як β-дефензин 2 людини (HBD-2). Від, 24 з дозволу.

Повнорозмірне зображення

Асоціація сканування геномного псоріазу

З появою HapMap 26 ми тепер маємо щільну карту з мільйонів однонуклеотидних поліморфізмів (ОНП), а масивні технології генотипування проникності дозволяють економічно охарактеризувати 100 000-1 000 000 ОНП у тисячах людей. Очікуючи такий розвиток подій, у 2003 році ми переорієнтували наш експериментальний підхід з прив'язки до асоціації та вирішили зібрати велику кількість справ та контрольних органів замість сімей. У 2006 році ми встановили багатоцентрову співпрацю з Dr. Ен Боукок з Університету Вашингтона в Сент-Луїсі та Dr. Джеральд Крюгер з Університету Юти для проведення дослідження щодо геномної асоціації (GWAS) псоріазу. CASP). Нас фінансує Інформаційна мережа генетичних асоціацій (GAIN), державно-приватне партнерство, створене для сприяння впровадженню GWAS та швидкому поширенню його результатів. Ми об’єдналися з п’ятьма іншими групами співробітників, зацікавлених у вульгарному псоріазі та PsA, для проведення сильного дослідження реплікації на основі результатів GAIN. Результати цього дослідження нещодавно були опубліковані 28, і ми коротко їх підсумуємо тут.

Верхня панель: Результати спільного дослідження генома Псоріазу (CASP GWAS), побудовані на основі хромосомного положення. Сайти, які відстежувались і показали переконливі докази асоціації в дослідженні реплікації, позначені зеленим кольором. Нижня панель: квантильно-квантильні графіки. Червоні трикутники представляють усі однонуклеотидні поліморфізми (SNP); помаранчеві символи представляють результати після виключення всіх основних SNP SNB, що означає, що сині символи представляють результати після виключення всіх SNP в реплікаційних локусах, а сіра зона відповідає 90% області довіри для нульового розподілу P Усі панелі скорочено −log 10 (значення P) = 20, маркери поблизу HLA-C перевищують це порогове значення. Адаптовано з .28 з дозволу. Кольорова репродукція цього зображення доступна у повній версії рукопису у форматі html.

Повнорозмірне зображення

HLA-CW6

HLA-C також відіграє певну роль у зв'язуванні з імуноглобуліноподібними рецепторами-вбивцями (KIR) на клітинах природних кілерів (NK), і гени KIR раніше були пов'язані з PsA. 44, 45 NK-клітини є основними продуцентами ІФН і служать мостом між вродженим та набутим імунітетом. Молекули KIR можуть або інгібувати, або стимулювати NK-клітини, а інгібуючі гени KIR, взаємодіючи з диморфним алотипом (Asn80/Lys80), присутні на молекулах HLA-C. 46 HLA-Cw6 є одним із декількох алелів "групи 2", що несуть Lys у положенні 80, тому можна очікувати, що комбінація всіх алелів "групи 2" забезпечить сильніший сигнал асоціації, ніж HLA-Cw6, але це не є справа (наші неопубліковані дані). На даний момент, таким чином, роль HLA-Cw6 як медіатора активності NK-клітин при псоріазі залишається генетично з’ясованою шляхом введення як KIR, так і HLA-C у великий набір даних.

Сигналізація ІЛ-23

Три SNP показали вагомі докази карти асоціації поблизу IL12B (кодує субодиницю p40 IL-23 та IL-12), IL23A (кодує субодиницю p19 IL-23) та IL23R (кодує субодиницю рецептора IL-23) (див. Nair та ін., 28). Наше дослідження вперше включило генетичні варіанти локусу IL23A при псоріазі та стосується будь-яких аутоімунних розладів у людей. Цікаво, що наш GWAS не виявив жодних асоціацій з IL-12-специфічними генами, IL12B або IL12RB2, а ураження псоріазу суттєво надмірно експресували IL-12/23 p40 та IL-23 p19, але не IL-12 p35. Сигналізація IL-23 сприяє клітинним імунним реакціям, сприяючи виживанню та розширенню нещодавно виявленої підмножини IL-17-експресуючих Т-клітин, які захищають епітелій від мікробних патогенів. Дисрегульована сигналізація IL-23 може призвести до неадекватних хронічних імунних реакцій, спрямованих на клітини епітелію, що може допомогти пояснити відносно специфічне запалення шкіри, яке спостерігається при псоріазі. Одна з тих самих генетичних варіацій гена IL23R, що підвищує ризик псоріазу, також несе ризик хвороби Крона, 49 захворювання, яке давно відомо, що клінічно асоціюється з псоріазом. Можливо, що ця клінічна асоціація відображає подібність між епітеліальними покривами шкіри та кишечника.

Сигналізація NF-kB

Продукти гена TNFAIP3 та TNIP1 (A20 та ABIN1/Naf1α відповідно) фізично взаємодіють між собою, впливаючи на опосередковану убиквітином руйнування IKKγ (IκB кіназа-γ)/NEMO (NF-κB основний модулятор). Сигналізація NX-κB. 51 A20 також регулює деградацію деяких інших компонентів сигнального шляху фактора некрозу пухлини (TNF). Блокада TNF-α покращує симптоми у мишачої моделі індукованого IL-23 псоріазу, 52, а область мишачої хромосоми 10, що включає Tnfaip3, сприяє TNF-α-залежному псоріазу в іншій миші. Ця область геному миші також була пов’язана з атеросклерозом, головним супутнім захворюванням на псоріаз. 55

Поширені поліморфізми поблизу TNFAIP3 нещодавно були пов’язані із системним червоним вовчаком 56, 57 та ревматоїдним артритом. 58, 59 Примітно, що поліморфізми, що беруть участь у ревматоїдному артриті та системному червоному вовчаку, не виявляють ніякого зв’язку з псоріазом у нашій вибірці (усі P> 0,30) і не входять до складу LD (всі гени r 2 61 IL13 та IL4 розташовані на відстані 12,5 кб на людська хромосома 5q31.1, лише теломерна по відношенню до гена RAD50, всередині блоку LD, і хоча наші найбільш позитивні сигнали близькі до IL4 та IL13, позитивні сигнали також знаходяться в RAD50, таким чином, це може впливати не тільки на IL13, але і як альтернатива або, крім того, це може впливати на IL4 та RAD 50. Цікаво, що область контролю локусу регулює транскрипцію IL13 та IL4 в гені RAD50.

Імуно-генетична модель розвитку псоріазу

В результаті стрептококової інфекції збільшується і активізується запас стрептококових Т-клітин, що реагують на антиген. CD4 + і CD8 + Т-клітини потрапляють в дерму через запалений ендотелій. Підмножина клітин CD4 + та CD8 + експресує IL-17 та/або IL-22 для стимулювання IL-23 та IL-1. Генетично опосередкована гіперфункція IL-23 та/або його рецептора може збільшити продукцію IL-17-експресуючих Т-клітин. Крім того, розвитку зміщення Th1 може сприяти генетично опосередкована гіпофункція генів IL4 та IL13. Вважається, що це призводить до перепродукції IFN-γ, головного продукту клітин Th1. Ми показали, що IFN-γ суттєво стимулює продукцію IL-23 клітинами, що презентують мієлоїдний антиген (APC), 24 і IL-23, у свою чергу, сприяють розвитку Т-клітин, що експресують IL-17 та/або IL-22 (Рисунок 1 ).

Багатоступенева модель, що інтегрує генетику та імунологію псоріазу. Детальніше див. У тексті.

Повнорозмірне зображення

Перспективи на майбутнє

Конфлікт інтересів

Автор не заявляє про фінансовий конфлікт інтересів.