Сімейний аденоматозний поліпоз (FAP) - це аутосомно-домінантне захворювання, яке характеризується утворенням сотень до тисяч аденом 1 в прямій кишці та товстій кишці протягом другого десятиліття життя. Майже у всіх пацієнтів розвивається колоректальний рак (КРР, колоректальний рак), якщо їх не лікувати на ранній стадії.

кишки

Сімейний аденоматозний поліпоз - захворювання, при якому ранній аналіз ДНК може врятувати життя

Сімейний аденоматозний поліпоз (FAP) - це аутосомно-домінантне захворювання, яке характеризується утворенням сотень до тисяч аденом 1 в прямій кишці та товстій кишці протягом другого десятиліття життя. Майже у всіх пацієнтів розвивається колоректальний рак (КРР), якщо їх не лікувати на ранній стадії. В даний час CRC не є поширеним явищем у цих пацієнтів, оскільки більшості пацієнтів діагностується до розвитку раку.

У більшості пацієнтів поліпи починають розвиватися в дитячому віці, переважно в дистальній частині 2-товстої кишки (ректосигмоїдна) у вигляді невеликих внутрішньослизових вузлів 3. У підлітковому віці поліпи в товстій кишці збільшуються і збільшуються в кількості. Приблизно у половини пацієнтів з FAP розвинулися аденоми у віці 15 років, тоді як до 95% пацієнтів розвинулися у віці 35 років. Загалом рак починає розвиватися приблизно через 10 років після розвитку поліпів.

Симптоми ФАП рідкісні у дітей та підлітків, якщо аденоми не є великими та численними, що спричиняє ректальну кровотечу або анемію. Неспецифічні симптоми включають запор, діарею, біль у животі або втрату ваги у молодих пацієнтів.

Сімейний аденоматозний поліпоз та колоректальний рак

У всьому світі КПР є основною причиною захворюваності та смертності від раку. Його поширеність значно різниться у різних груп населення, причому найвища захворюваність зафіксована в західних та промислово розвинутих країнах. Приблизно 85% усіх КПР є епізодичними, тоді як приблизно 15% є сімейними, а ФАП викликає менше 1% усіх КПР. Тим не менше, FAP є одним з найкращих досліджених генетичних захворювань.

3D візуалізації кишечника людини

Генетичне тло сімейного аденоматозного поліпозу

Сімейний аденоматозний поліпоз - це аутосомно-домінантне спадкове захворювання, що означає, що мутації в одній копії гена APC достатньо для розвитку захворювання. З цієї причини його сімейне явище є загальним, оскільки кожна дитина пацієнта з FAP має 50% шансів мати неправильний ген тут. Однак приблизно у 20-30% пацієнтів з FAP мутація виникає "нового ", без клінічних або генетичних доказів у членів сім'ї.

APC - ген супресора пухлини 4, розташований на довгому плечі хромосоми 5 в області 21 (5q21). Кодуюча область складається з 15 екзонів 5 і кодує великий білок 309 кДа 6. Білок APC містить безліч доменів 7, які дозволяють олігомеризувати 8 і зв'язуватися з різними іншими внутрішньоклітинними білками, які відіграють важливу роль у адгезії клітин 9, передачі сигналу 10 та активації транскрипції 11. .

APC - типовий білок-супресор пухлини, який відіграє ключову роль у т.зв. Сигналізація WNT, що регулює деградацію β-катеніну (рис. 1). Сигнали WNT впливають на стабільність білкового комплексу, що містить β-катенін, кондуктин та GSK 3 (глікогенсинтазакіназа 3). За відсутності сигналів WNT або за наявності стандартного білка APC відбувається деградація β-катеніну. На відміну від них, за наявності сигналів WNT або за відсутності білка APC (як при багатьох раках товстої кишки) експресуються 12 цільових генів β-катеніну, включаючи ген C-MYC. Завдяки експресії цього гена експресується протоонкоген ODC (поліамін-орнітиндекарбоксилаза).

Фіг. 1 Взаємозв'язок між сигналізацією WNT та геном-супресором пухлини APC у регуляції β-катеніну. За відсутності стандартного білка APC β-катенін потрапляє в ядро, де сприяє експресії генів та метаболізму поліамінів (ODC) в епітелії товстої кишки. У присутності стандартного білка APC β-катенін потрапляє в процес деградації білка в епітелії товстої кишки.

Таким чином, генний продукт APC опосередковано регулює транскрипцію багатьох важливих генів проліферації клітин 13 шляхом його взаємодії з фактором транскрипції β-катеніном. Після зв’язування APC з β-катеніном відбувається опосередкована убиквітином деструкція. Навпаки, втрата функції білка APC збільшує транскрипцію генів-мішеней β-катеніну.

В даний час відомо більше 300 різних типів мутацій, пов'язаних з FAP. Більшість із цих мутацій (вставка 14, видалення 15, безглузда мутація 16 тощо) призводять до вироблення усіченого білка. Найбільш поширені мутації включають делецію кодону 17 1309 (10% пацієнтів з FAP) та делецію кодону 1061 (5% пацієнтів FAP).

Люди, які не мають сімейної історії FAP (приблизно 20-30% пацієнтів), можуть дізнатися про захворювання занадто пізно - на пізній стадії раку прямої кишки. У пацієнтів з FAP зазвичай поліпи починають розвиватися вже у віці 15 років, при цьому їх перетворення в пухлини зазвичай відбувається через 10 років після появи перших поліпів. Це означає, що недіагностовані люди з мутацією гена APC мають майже 100% шанс на розвиток колоректального раку протягом 50 років.! Уникнути цього сценарію можна за допомогою ДНК-тесту, який, серед іншого, виявляє потенційні мутації гена APC. Ви можете знайти більше інформації про генетичний тест на нашому веб-сайті .

Поняття

  1. доброякісна пухлина, що виникає із залозистого епітелію; це може призвести до злоякісної пухлини - аденокарциноми
  2. віддалена від центру тіла
  3. вузлики, розташовані в слизовій
  4. ген, що кодує продукт, що запобігає появі раку; це часто відбувається в шляхах, що регулюють поділ клітин
  5. ділянка гена, з якого походить продукт (функціональна РНК або білок)
  6. одиниця, яка вказує молекулярну масу білка (дальтон/кілодальтон)
  7. структурна частина білка, яка зазвичай дозволяє білку виконувати певну функцію
  8. процес, при якому з окремих білків утворюється білковий комплекс
  9. процес, за допомогою якого клітини асоціюються та взаємодіють із сусідніми клітинами за допомогою спеціалізованих молекул на їх поверхні
  10. передача сигналу; наприклад, молекули (рецептори) клітинної поверхні реєструють сигнал поза клітинним середовищем і передають його через інші месенджери до кінцевих молекул, які виконують певну реакцію
  11. транскрипція інформації з молекули ДНК в молекулу РНК; згодом ця РНК може виконувати функцію самостійно або перетворюватися на білок за допомогою процесу, який називається трансляцією
  12. процес, при якому формується кінцевий продукт (функціональна РНК або білок) на основі інформації, записаної в молекулі ДНК (гені); включає, але не обмежується цим, процеси транскрипції та трансляції
  13. термін, що включає ріст і поділ клітин
  14. тип мутації, при якій вставляється ділянка ДНК
  15. тип мутації, при якій видаляється ділянка ДНК
  16. тип мутації, при якій відбувається передчасний стоп-кодон (ділянка ДНК, в якій синтез білка припиняється
  17. ділянка ДНК (три нуклеотиди A, G, C, T), що кодує певну амінокислоту даного білка

Ресурси

Half, E., Bercovich, D., & Rozen, P. (2009). Сімейний аденоматозний поліпоз. Журнал Orphanet про рідкісні хвороби, 4 (1), 22.

Sarvepalli, S., Burke, C. A., Monachese, M., Leach, B. H., Laguardia, L., O'Malley, M.,. & Church, J. M. (2018). Природний анамнез поліпозу товстої кишки у молодих пацієнтів із сімейним аденоматозним поліпозом. Ендоскопія шлунково-кишкового тракту, 88 (4), 726-733.

Септер, С., Лоусон, К. Е., Анант, С., і Аттард, Т. (2016). Сімейний аденоматозний поліпоз у педіатрії: природна історія, нові протоколи спостереження та управління, стратегії хіміопрофілактики та напрямки постійних дискусій. Сімейний рак, 15 (3), 477-485.