Яка структура забезпечує безліч різноманітних ефектів найпоширенішого рецептора, пов’язаного з G-білками мозку? Структура людського канабіноїдного рецептора 1 типу з’ясована, так що розробка ліків може розпочатися в багатьох напрямках.

Дослідження, опубліковані в журналі Cell - Crystal Structure of Human Cannabinoid Receptor CB1 - зазначають автори Raymond Stevens et al. розробити знеболюючі засоби, які не викликають ейфорію, щоб вони могли уникнути цього побічного ефекту вживання конопель/марихуани. Біологічні хіміки Шанхайського університету та Університету Південної Каліфорнії стверджують, що для професіоналів вражає, як можна досягти різних ефектів шляхом модифікації тетрагідроканабінолу/ТГК, головного психоактивного інгредієнта марихуани, та використання різних синтетичних канабіноїдів. Тепер, коли нам вдалося розшифрувати тривимірну структуру рецептора CB1, ми можемо почати розуміти, як агенти різних структур впливають на один і той же рецептор, додав Стівенс.

Як пояснюють дослідники у своєму дослідженні, рослина конопель (Cannabis sativa) протягом століть використовувалася як для терапевтичних, так і для рекреаційних цілей, однак основний психоактивний інгредієнт, терпеноїд THC, був виділений та охарактеризований лише в 1964 році. Фармацевтичні хіміки почали виробляти аналоги та синтетичні ліганди в 1980-х роках, і вважалося, що ліпофільні молекули діють, змінюючи фізичні властивості біологічних мембран. Перший мембранний рецептор, специфічний для канабіноїдів, був відкритий в 1988 році, а потім у 1990-х роках описом ендогенних агоністів рецепторів (наприклад, анандамід, 2-арахідоноїл гліцерин).

найпоширеніший
Канабіноїдні рецептори належать до сімейства G-білкових рецепторів (GPCR); CB1 є GPCR, більша частина якого присутня в мозку людини, однак CB1 міститься майже скрізь у всьому тілі, наприклад це також важливий компонент імунної системи. Каннабіс використовується в багатьох культурах при найрізноманітніших захворюваннях, але в наш час дослідники пишуть про те, що терапевтичні міркування виходять за рамки використання рослинних екстрактів, і мета полягає у виробництві фармакологічно чистих інгредієнтів. Малі молекули CB1-селективних агоністів рецепторів представляють терапевтичну перспективу при широкому діапазоні захворювань, наприклад. при знеболенні або протизапальних захворюваннях, розсіяному склерозі та нейродегенеративних захворюваннях (Хав'єр Фернандес-Руїз та ін., Ендоканабіноїди та нейродегенеративні розлади: хвороба Паркінсона, хорея Хантінгтона, хвороба Альцгеймера та інші; Гарет Прайс та ін., Ендоканабіноїди при розсіяному склерозі та аміотрофічному бічному склерозі).

Перший CB1-селективний антагоніст/зворотний агоніст, римонабант, був схвалений лише EMA (для додаткового лікування ожиріння дієтою та фізичними вправами), а не FDA через різні підозри на побічні ефекти, пов'язані з його використанням, наприклад підвищений рівень тривожності, депресії. В даний час вивчається кілька інших антагоністів CB1 при лікуванні метаболічних розладів, психічних захворювань, фіброзу печінки та нікотинової залежності, проте, досі невідомо, як і де різні екзогенні та ендогенні ліганди зв'язуються з молекулою рецептора.

Для дослідження вчені розробили радіоактивний штучний ліганд, який стабілізував структуру рецептора CB1 та сприяв утворенню кристалічної структури без утворення ковалентного зв’язку. 3D обстеження комплексу виявив розгалужену і складну мережу молекулярно-зв'язуючих кишень з багатьма додатковими підкішеками в молекулярно-зв'язуючих кишенях, з яких різні канали рухаються до різних областей рецептора.

Молекули CB1-селективного антагоніста/зворотного агоніста, як правило, мають лігандну структуру з трьох плечей, і дослідники досліджували їх роль, причому одна рука забезпечувала зв'язування, інша виходила в рецепторний канал, а третя модифікувала спіральну структуру молекули рецептора . На думку дослідників, модифікуючи третю руку, можна створити ще більше молекул, що модифікують рецептори CB1. Розуміння деталей зв'язування CB1 може також допомогти зрозуміти вплив синтетичних каннабіноїдів, доступних на чорному ринку (наприклад, "Spice" або "K-2"), що також важливо, оскільки хоча передозування природного ТГК/марихуани не відомо, споживання синтетичних канабіноїдів може призвести до серйозних побічних ефектів.

Фармацевти пояснюють: він все ще хоче пояснити, що може бути причиною того, чому безпека ТГК дуже виражена, тоді як синтетичні каннабіноїди можуть бути токсичними. Будемо сподіватися, що вивчення структури рецептора CB1 призведе до виробництва очищеного екстракту Cannabis sativa для утворення різноманітних нових молекул ліків, що ще більше збільшить ефективність, уникаючи побічних ефектів.