МАДРІД, 17 квітня. (EUROPA PRESS) -
Нове дослідження забезпечує молекулярне розуміння того, чому люди набирають вагу через хронічний стрес, змінені циркадні ритми та лікування глюкокортикоїдами. Все відбувається під час падінь і підвищення класу гормонів, що називаються глюкокортикоїдами, переважно кортизолом "гормону стресу", згідно з дослідженням, проведеним дослідниками з Медичної школи Стенфордського університету в Пало-Альто, штат Каліфорнія, США.
Дослідження пропонують нові стратегії зменшення збільшення ваги шляхом хронометражу імпульсів, зазначає провідний автор дослідження Мері Теруель, доцент кафедри хімічної та системної біології, робота якої опублікована у цифровому виданні "Клітинний метаболізм" цього вівторка.
"Це пояснює, чому лікування глюкокортикоїдами, яке часто є необхідним для людей з ревматоїдним артритом та астмою, настільки тісно пов’язане з ожирінням, і пропонує способи, що дозволяють проводити такі методи лікування без загальних побічних ефектів збільшення та втрати ваги. Втрата кісткової маси". він каже.
Жирові клітини зазвичай активуються зі швидкістю 10 відсотків на рік; вони гинуть і замінюються наново диференційованими жировими клітинами. Теруель давно захоплював те, як ми підтримуємо цей ритм і таємницю того, що перемикає перемикач, що призводить до збільшення ваги. "Тепер ми знаємо циркадний код, який керує перемикачем, і ми визначили ключові молекули, які беруть участь", - додає Теруель.
Група виявила, що дозрівання жирових клітин збільшується, якщо мінімальний вплив глюкокортикоїдів триває менше 12 годин. Теруель та його команда зробили ці висновки під час спроб виявити молекулярний механізм, який жирові клітини-попередники використовують для виявлення та фільтрації коротких імпульсів та нормальних коливань глюкокортикоїдів.
Звичайний 24-годинний цикл
Рівень глюкокортикоїдів у здорової людини піднімається і падає за цілодобовий циркадний цикл, досягаючи максимуму близько 8 ранку, падаючи до найнижчого рівня близько 3 ранку наступного дня, а потім повертаючись до піку приблизно через п’ять годин. Збільшення - це червоний прапор, який приводить нас у рух і активізує наші апетити. Рівень глюкокортикоїдів у нашій крові також підвищується стресом: короткі стрибки спричинені короткочасним стресом, таким як фізичне навантаження, а стійкий рівень викликаний хронічним стресом.
Вченим давно відомо, що глюкокортикоїди активують клітини-попередники, щоб перетворитися на жирові клітини, і що наша жирова тканина містить великий надлишок клітин-попередників, які можуть перетворюватися, отримуючи правильні сигнали. У здорових умовах менше 1 відсотка клітин-попередників людини перетворюється на жирові клітини. Цей низький коефіцієнт конверсії необхідний для заміщення пошкоджених зрілих клітин та оновлення та підтримання здорової жирової тканини.
Звідси спантеличеність Теруеля: "То що ж зупиняє нормальний, здоровий щоденний приріст рівня глюкокортикоїдів через циркадні ритми та здорові короткочасні стреси, через які всі наші клітини-попередники перетворюються на жирові клітини? Чому б нам не потонути у жирі кожен час, коли ми вживаємо глюкокортикоїди? Чи підвищуються рівні вранці внаслідок нормальних циркадних ритмів, або коли рівень глюкокортикоїдів піднімається при фізичному навантаженні, або ми переходимо з теплої будівлі в холодну? І чому втрата нормального ритму секреції глюкокортикоїдів, як у випадках хронічного стресу, джетлагу та порушеного сну у працівників зміни, чи пов’язане це з ожирінням?.
Термін дії глюкокортикоїдних імпульсів раніше не вивчався, але Теруель вважав, що це може запропонувати відповідь. У першій із серії експериментів аспіранти Захра Бахрамі-Неджад та Майкл Чжао, співголовні автори дослідження, працювали проти годинника, щоб піддавати жирові клітини-попередники глюкокортикоїдам у ретельно приурочені імпульси протягом чотирьох днів по черзі. купання клітин, вирощених у чашках Петрі в рідинах з глюкокортикоїдами та без них, і гарантуючи, що загальний вплив гормону залишався незмінним.
Вони зобразили клітини, щоб підрахувати, скільки клітин-попередників дозріло до жирових клітин. Вони виявили, що глюкокортикоїдний імпульс, який тривав 48 годин, привів до того, що більшість клітин диференціюється, тоді як коротші імпульси, принаймні 12 годин між ними, призводили до мінімальної диференціації.
Дізнатися, як попередники здатні виявляти тривалість гормональних імпульсів і фільтрувати короткі імпульси, Дослідники використовували одноклітинну візуалізацію для відстеження рівня білка PPAR-гамма у тисячах окремих клітин протягом декількох днів, коли попередники перетворювались на жирові клітини.
PPAR-гамма - це білок, який корелює зі зрілістю жирових клітин: коли рівень PPAR-гамми піднімається до певного рівня в клітині-попереднику жиру, клітина-попередник стане жировою клітиною. До цього експерименту Бахрамі-Неджад працював близько двох років, використовуючи технологію редагування генів CRISPR, щоб зв’язати флуоресцентний зонд з усіма білками PPAR-гамма, що виробляються клітинами-попередниками жиру. Спостерігаючи флуоресценцію, вона та Чжао змогли кількісно визначити рівні PPAR-гамми, що виробляються в клітинах, що дозволило їм спостерігати за зміною окремих клітин від клітин-попередників до жирових клітин.
Експерименти дослідників та комп'ютерне моделювання показали, що система повинна спиратися на два типи позитивного зворотного зв'язку (швидкий і повільний), щоб дозволити клітинам-попередникам ігнорувати нормальний підйом і падіння глюкокортикоїдів, а також короткі імпульси протягом дня, але вони реагувати на тривалі імпульси. Раніше їх робота виявила, що білок, названий CEBP-альфа, забезпечує швидкий позитивний зворотний зв'язок, що означає, що PPAR-гамма активує CEBP-альфа, а це, в свою чергу, активує PPAR-гамму, цикл, який займає три години.
Додаткові дослідження виявили білок, який називається FABP4, як повільний регулятор позитивного зворотного зв'язку PPAR-гамми. У цьому циклі зворотного зв'язку, який займає 34 години, PPAR-гамма активує FABP4, який, у свою чергу, активує PPAR-гамму, дозволяючи PPAR-гаммі продовжувати накопичуватися у відповідь на довгі імпульси, незважаючи на тенденцію до деградації. На завершальному етапі вони дослідили, чи працює циркадний код у живих тварин.
У 21-денному дослідженні на мишах автори виявили, що втрата нормального циркадного ритму для глюкокортикоїдів призвела до подвоєння жирової маси тварин. Для проведення цього експерименту, Докторські дослідники та співавтори дослідження Стефан Толен та Девон Хунердос підвищували рівень глюкокортикоїдів шляхом імплантації мишам гранул, що містять глюкокортикоїди.
Вони порівняли вагу цих мишей з вагою гризунів у групах, імплантованих гранулами, у яких бракувало гормону. Хоча всі миші їли однакову кількість, лише ті, хто отримував глюкокортикоїди, набирали вагу. Подвоєння їх жирової маси відбулося як за рахунок створення нових жирових клітин, так і зростання існуючих жирових клітин.