Наш успіх - це зцілення дітей. НАШ ПОДАТКОВИЙ НОМЕР: 18137587-1-43 НАШ ГОЛОВНИЙ НОМЕР РАХУНКУ: 10102086-05744800-01003004 (IBAN: HU07-10102086-05744800-01003004)

Варіанти індивідуального лікування при дитячих злоякісних пухлинах

Керівник дослідження: д-р Габор Ковач

педіатрів

Електронна пошта: [email protected]

Місцезнаходження: SE II. s. Дитяча клініка

Вступ

Виживання дитячих злоякісних новоутворень зараз близько 70%. Одним із можливих шляхів подальшого вдосконалення є індивідуалізація лікування шляхом диференціації пацієнтів, які більш толерантні до високих доз хіміотерапії, від тих, у кого очікується частіша токсична симптоматика. З іншого боку, покращення якості життя тих, хто вижив на тривалий термін, також є важливим питанням.

Для адаптації протоколів терапії необхідно визначити індивідуальні профілі токсичності. У цьому науковому плані краще розуміння фармакокінетики різних цитостатиків, що використовуються в педіатричній медицині та вивчаючи поліморфізм генів, що беруть участь у механізмі дії (фармакогенетика), ми намагаємось зробити терапевтичні протоколи більш ефективними та створити можливості індивідуалізованої терапії.

Завдання

  1. Ретроспективний та перспективний збір даних про ранні та пізні побічні реакції при лікуванні дитячих злоякісних новоутворень (особливо гематологічних розладів).
  2. Дослідження ролі поліморфізмів генів у ранніх та пізніх побічних ефектах лікування дитячих злоякісних новоутворень.
  3. Дослідження фармакокінетики МТХ та 7-ОН-МТХ

Після інфузії метотрексату слід визначати концентрацію МТХ та його метаболіту 7-ОН-МТХ у сироватці та лікворі. Пошук кореляції між контактами MTX та токсичністю, прогнозом та виживаністю.

Методи

Збір даних у дітей із злоякісними пухлинами:

Стать, дата народження, дата діагностики, локалізація та обсяг пухлини, група ризику, тип та дата операції, наявність гістологічного діагнозу, метастазування або рецидив, місцезнаходження, дата початку, причина та дата смерті у разі смерті.

Збір даних про ранні та пізні побічні реакції

Збір патологічних показників під час лікування, головним чином для наступних даних:

-серце: порушення ЕКГ, УЗД серця - LVEDd, LVESd, lin. EF, FS

-нирки: УЗД, об’єм сечі, креатинін в сироватці крові, BUN, електроліти в сечі, кліренс креатиніну, мікроальбумінурія, цистатинC

-печінка: УЗД, сироватковий GPT, GGT, білірубін, лужна фосфатаза

-шлунково-кишковий тракт: мукозит, ентерит, мальабсорбція

-нервова система: енцефалопатія, периферична нейропатія

-кістковий мозок: аналіз крові, переливання крові, гарячкові періоди, кількість днів лікування антибіотиками

-кістковий метаболізм: остеопороз, переломи, некроз головки стегнової кістки

-порушення згортання крові: тромбоз, кровотеча

-заліза побутові: Fe, ТВК, феритин

-ендокринні порушення: порушення росту, Т4, ТТГ, репродуктивні функції

-порушення обміну речовин: рівень цукру в крові, рівень жиру

Перевірка всіх цих параметрів під час лікування або навіть після завершення хіміотерапії. Для аналізу пізніх побічних реакцій ми в основному збираємо дані з перших досліджень кінцевих точок після лікування, через рік досліджень кінцевих точок та через 5 років досліджень кінцевих точок.

Дослідження ролі поліморфізмів генів

гени, що впливають на протипухлинну та токсичну дію цитостатичних препаратів:

-гени, пов'язані з мембранними транспортерами

-ферменти, що беруть участь у метаболізмі ліків

-гени клітинного циклу та апоптозу

б, Цитостатичні специфічні гени

c, Гени, пов'язані з конкретними побічними ефектами

Збір крові та виділення ДНК на початку захворювання та досягнення ремісії.

Визначення SNP 3-400 за допомогою системи GenomeLab SNPstream (Бекман Коултер).

Дослідження поліморфізмів in/del методом PCR-RFLP.

Фармакокінетичні дослідження

MTX та 7-OH-MTX визначають із сироватки крові методом ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії) через 24, 36, 48 годин та в додаткові часові моменти після інфузії метотрексату, а також з ЦСЖ через 24 години також за допомогою ВЕРХ. Визначають фармакокінетичні параметри лікування на основі концентрацій МТХ, визначених Дослідити взаємозв'язок між рівнем сироватки та тривалою екскрецією з розвитком токсичних симптомів.

Фармакогенетичні дослідження MTX

ДНК виділяють із зібраних зразків, і одним із найбільш часто використовуваних чудових методів виявлення точкових мутацій та SNP є алільна специфічна ампліфікація. Потім ми візуалізуємо наші результати за допомогою гель-електрофорезу. Ми маємо намір ідентифікувати перелічені поліморфізми цим методом. За наявності мутації порівнюється частота перерахованих вище побічних ефектів. Наявність побічних реакцій буде оцінено на основі клінічних симптомів, описаних у переглянутій медичній документації, основних лабораторних відхилень та рентгенологічних змін.

Очікувані переваги

На основі результатів наших досліджень за допомогою фармакогенетичних та фармакокінетичних досліджень можна розробити оптимальні, індивідуальні протоколи хіміотерапевтичного лікування.

Ми прагнемо визначити генні поліморфізми, які передбачають можливість ранніх та пізніх ускладнень. Знаючи ці поліморфізми, більш точна оцінка максимальної переносимої дози може уникнути гострих побічних ефектів, що загрожують життю, а також можливих пізніх ускладнень хіміотерапії. З іншого боку, групи пацієнтів, які більш толерантні до хіміотерапії, переносять вищі дози і, таким чином, збільшують свої шанси на виживання, можна визначити, посиливши терапію. Таким чином, загалом ми могли б поліпшити загальне виживання та якість життя тих, хто вижив на тривалий термін.

Тому наше дослідження полягає в послузі індивідуальної терапії. Нашою метою є можливість спрогнозувати фармакокінетику метотрексату, з одного боку, та поліморфізм генів, що кодують білки, що беруть участь у розробці інших протипухлинних препаратів, з іншого боку, передбачити та усунути очікувані важкі токсичності та визначити оптимальну доза для індивіда. Це дає можливість забезпечити краще виживання, з одного боку, та підвищити якість життя під час лікування, з іншого.

Найважливіші оголошення

  1. Hegyi M, Semsei ÁF, Jakab Zs, Antal I, Kiss J, Szendrői M, Csóka M, Ковач G: Хороший прогноз локалізованої остеосаркоми у молодих пацієнтів, які отримували хірургічне втручання та лікування хіміотерапії. Ped Blood Cancer, 2011 (прийнято до публікації)
  2. Semsei A, Erdelyi DJ, Ungvari I, Csagoly E, Hegyi M, Kiszel PS, Lautner-Csorba O, Szabolcs J, Masat P, Fekete Gy, Falus A, Szalai Cs, Ковач GT: Поліморфізм ABCC1 у антрациклінової індукованої кардіотоксичності при дитячому гострому лімфобластному лейкозі Cell Cell Int Doi: 10.1042/CBI20110264
  3. Hegyi M, Gulacsi A, Csagoly E, Csordas K, Eipel OT, Erdelyi DJ та ін. Клінічні взаємозв'язки фармакокінетики метотрексату при лікуванні дитячої остеосаркоми. J Cancer Res Clin Oncol2012. DOI: 10.1007/s00432-012-1214-2.

Аспіранти, які зараз беруть участь у дослідженні:

Д-р Марта Хеджі, д-р Олівер Ейпель, д-р Каталін Корсар, д-р Редагувати Чаголі

Дослідники, залучені до дослідження

Д-р Даніель Ерделі, д-р Джудіт Мюллер, д-р Моніка Чока, д-р Адрієнн Моль, д-р Ірен Хальтріх, д-р Ágnes Semsei, д-р Csaba Szalai

Злоякісні новоутворення дитинства

Керівник дослідження: д-р Міклош Гарамі


Місцезнаходження: SE II. s. Дитяча клініка

Завдання

Майбутнє, цілеспрямована молекулярна терапія яка повинна базуватися на знанні механізму пухлинного розвитку. У дитячій онкології таких досліджень менше, ніж у онкології дорослих. Таким чином, іншою метою є дослідження молекулярних механізмів у дитячих пухлинах.

Треба звернути особливу увагу для профілактики, раннього виявлення та лікування пізніх побічних ефектів. У разі збільшення кількості тих, хто вижив на тривалий термін, також слід враховувати розвиток другої первинної злоякісної пухлини. Особливим, але особливо важливим завданням є забезпечення якомога кращої якості життя пацієнтів, які не реагують на лікування або погано реагують, збереження людської гідності пацієнта та членів родини та відновлення їх психічного стану.

Для ефективного дослідження та лікування дитячий онколог, який відповідає за догляд за дитячим онкологічним хворим, повинен співпрацювати з представниками інших професій, Таким чином, якщо це можливо, із спеціалістами лабораторної, патологічної та візуалізаційної діагностики, що володіють спеціальними навичками, відповідно до локалізації пухлин з лікарями різних спеціальностей, найчастіше з дитячим, нервовим, головно-шийним, грудним, хірургом-ортопедом, урологом, педіатром офтальмолог, зі спеціалістом по променевій терапії та реабілітації. Для соматичного лікування пацієнтів не менш важливим є професійний та люблячий догляд, що забезпечує середовище, повне розуміння та співпереживання, психологічну допомогу дитині та сім’ї та сприяння їх соціальній реінтеграції за участю педіатра, клінічного психолога та педагога.